導語：如何才能寫好一篇基因組學的發(fā)展，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公文云整理的十篇范文，供你借鑒。

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（一）嚴峻的發(fā)展形勢

我國傳統(tǒng)音樂存在上千年，是我國非物質(zhì)文化遺產(chǎn)中的瑰寶，由于其自身不可隔斷的傳承性，導致我國傳統(tǒng)音樂一直處于在社會變遷中求發(fā)展，在社會進步中求傳承的發(fā)展情況。近幾年來西方流行音樂的闖入對我國傳統(tǒng)音樂的傳承產(chǎn)生了一定的沖擊，西方流行音樂在人們生活中占據(jù)了絕對優(yōu)勢，這對于我國傳統(tǒng)音樂的傳承和發(fā)展造成了極其不利的影響。根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，針對學齡前兒童的音樂培訓機構也幾乎沒有關于傳統(tǒng)音樂的培訓學習課程和資料。種種現(xiàn)象表明我國的傳統(tǒng)音樂目前處于一種極其尷尬的處境，必須要想辦法將傳統(tǒng)音樂傳承發(fā)展下去。

（二）學前音樂教育與傳統(tǒng)音樂的傳承作用

學前音樂教育是傳承傳統(tǒng)音樂文化的重要載體，通過學前音樂教育這個課程，能夠使得更多兒童提高對傳統(tǒng)音樂進行系統(tǒng)性的接觸和學習，并逐步在社會上擴散開來。此外學前階段是人們最易接受新事物的時期，在此期間對學齡前兒童進行傳統(tǒng)音樂文化的音樂培養(yǎng)，有利于他們接受民族音樂語言的熏陶伴隨著音樂成長；傳統(tǒng)音樂的教育是學前音樂教育的重要組成部分，目前我國還沒有一本適合對幼兒進行民族音樂教育的標準題材，西方音樂的闖入也讓人們對于民族音樂進入一個冷淡期。為了能讓我國的傳統(tǒng)音樂得到良好的發(fā)展，我們在吸收西方音樂的同時更要注重我國傳統(tǒng)音樂的交流與發(fā)展，從幼兒時期開始便努力培養(yǎng)其民族審美觀、民族精神等，讓民族傳統(tǒng)音樂教育成為學前音樂教育的重要組成部分。

二、學前音樂教育與民族傳統(tǒng)音樂的傳承與發(fā)展策略

民族傳統(tǒng)音樂對于學前音樂教育具有不可替代的作用，學前音樂教育要想發(fā)揮傳統(tǒng)音樂的重要性，就必須要考慮到民族傳統(tǒng)音樂的特點和學齡前兒童的身心發(fā)育特點，在學前音樂教育中認真推選出符合學齡前兒童的民族音樂來進行教學，才能確保民族傳統(tǒng)音樂能在這里得到良好的傳承與發(fā)展。

（一）分析民族傳統(tǒng)音樂的特點，對應的融入學前音樂教育

民族傳統(tǒng)音樂的發(fā)展歷史源遠流長，在我國音樂發(fā)展類別中屬于音樂的集大成者，對于學前音樂的教學具有指點性的作用。因而在學前音樂教育的發(fā)展中，教師要做好對民族傳統(tǒng)的特點分析工作，確保兩者能在大部分地方相融合，同時保證學前音樂教育能夠在民族傳統(tǒng)音樂的傳承和發(fā)展中取得成效。針對此現(xiàn)狀，對民族傳統(tǒng)音樂的特點有著充分獨到的分析見解很重要，這是保證民族音樂能夠得到有效傳承的保證。

（二）合理選擇民族傳統(tǒng)音樂的教學內(nèi)容

關于學前音樂教育和民族傳統(tǒng)文化的傳承性要求是既要保證民族傳統(tǒng)音樂的特點有所保留，還要保證民族傳統(tǒng)音樂能夠滿足學齡前兒童身心所需，做到合理選擇民族傳統(tǒng)音樂的教學內(nèi)容，有助于學生更好地理解融入音樂，為實現(xiàn)學前音樂教育的有效性做好準備。

（三）重視對民族傳統(tǒng)音樂的總結

我國的民族傳統(tǒng)音樂一直處于不斷的發(fā)展之中，因而對民族傳統(tǒng)音樂進行不定期的總結有利于掌握住民族傳統(tǒng)音樂發(fā)展的進度，從而及時對學前音樂教學內(nèi)容加以調(diào)整和改進。這不僅是提高學前音樂教學水平的措施，更是延續(xù)民族傳統(tǒng)音樂的繼承辦法，讓民族傳統(tǒng)音樂仍然活躍在我們的生活與工作中。

（四）優(yōu)化學前音樂教育的課程

1.學校里要開設民族傳統(tǒng)音樂的鑒賞課，這是對幼兒進行最基本的民族音樂學習，不僅能培養(yǎng)出幼兒對于民族民間音樂的興趣，增強其民族精神和對家鄉(xiāng)的熱愛之情，更能幫助幼兒在欣賞的過程中逐步把握音樂的旋律和節(jié)奏，為提高幼兒的音樂素養(yǎng)做好基礎工作。

2.學校里要開設民族傳統(tǒng)音樂的演唱課程。在進行完最基礎的鑒賞課之后，教師要逐步引導幼兒進行相關民族傳統(tǒng)音樂的部分演唱。在這里需要注意的是：學前教育工作者必須要選擇一些耳熟能詳?shù)母枨蛘呤菍⒉糠指枨M行改變，在教幼兒進行演唱的過程中要通過肢體動作和語言表達能力讓幼兒感受到歌曲中所蘊含的思想與感情，讓幼兒在音樂中感受到積極向上的民族精神與力量，這在很大程度上也能夠促進民族文化的傳播與繼承。

3.學校盡可能提供民族民間樂器。在進行學前音樂教學時，可以引導幼兒對笛子、葫蘆絲等民族民間樂器進行初步的探索與研究，幼兒正處于身心發(fā)育期，這類實操教學很容易引發(fā)幼兒的學習興趣，各種樂器音色、音調(diào)、旋律等方面的不同會促進幼兒對發(fā)音原理的理解，讓其感受到民族音樂的魅力，有利于從小培養(yǎng)幼兒對于民族音樂的興趣。

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一、人類基因組計劃與基因組學

在榮膺1962年諾貝爾生理學醫(yī)學獎的沃森(JamesDeweyWatson)、克里克(FrancisHarryComp?tonCrick)和威爾金斯（MauriceHughFrederickWilkins),于1953年發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結構之后。相繼于1958年和1980年罕見地兩次榮獲諾貝爾化學獎的桑格（FrederickSanger),先后完整定序了胰島素的氨基酸序列和發(fā)明很重要的DNA測序方法，這些劃時代的杰出成就于20世紀后半葉完全“打開了分子生物學、遺傳學和基因組學研究領域的大門”。于是20世紀80年代形成了基因組學，在隨后20世紀90年代人類基因組計劃實施并取得很大進展后，基因組學取得了驚人的長足進展。

基因（gene)是DNA(脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳特征的特定核苷酸序列的總稱，系具有遺傳物質(zhì)的DNA分子片段?；蛭挥谌旧w上，并在染色體上呈線性排列。基因不僅可以通過復制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達。例如不同人種之間頭發(fā)、膚色、眼睛、鼻子等不同，是基因差異所致?；蚴巧z傳的基本單位，不僅是決定生物性狀的功能單位，還是一個突變單位和交換單位。由30億個堿基對組成的人類基因組，蘊藏著生命的奧秘。

基因組（genomes)是一個物種的完整遺傳物質(zhì)，包括核基因組和細胞質(zhì)基因組。即基因組是生物體內(nèi)遺傳信息的集合，是某個特定物種細胞內(nèi)全部DNA分子的總和。顯然原先只關注單個基因是遠遠不夠的，應當深入研究整個基因組，于是產(chǎn)生了基因組學。

基因組學（genomics)是專門從分子水平系統(tǒng)研究整個基因組的結構（以全基因組測序為目標）、功能（以基因功能鑒定為目標）以及比較（基于基因組圖譜和序列分析對已知基因和基因的結構進行比較）的分支學科?；蚪M學著眼于研究并解析生物體整個基因組的所有遺傳信息，突出特點是必須以整個基因組為研究對象，而不是只研究單個基因；同時還要研究如何充分利用基因在各個領域發(fā)揮作用。基因組學概括起來涉及基因作圖、測序和整個基因組功能分析的遺傳學問題。這門分支學科交叉融合了分子生物學、計算機科學、信息科學等,并以全新視角探究生長與發(fā)育、遺傳與變異、結構與功能、健康與疾病等生物醫(yī)學基本問題的分子機制，同時提供基因組信息以及相關數(shù)據(jù)系統(tǒng)加以利用，進而解決生物、醫(yī)學和生物技術以及相關產(chǎn)業(yè)領域的有關問題[3]?；蚪M學的主要目標包括認識基因組的結構、功能及進化規(guī)律，闡明整個基因組所涵蓋遺傳物質(zhì)的全部信息及相互關系，為最終充分合理利用各種有效資源，以提供預防和治療人類疾病的科學依據(jù)。

人類基因組計劃（humangenomeproject，HGP)的確立和實施極大地促進了基因組學的發(fā)展。人類基因組計劃的提出，可追溯到尋求新方法解決日本廣島長崎原子彈幸存者及其后代的基因突變率檢測低于預期問題。1984年12月美國能源部資助召開的環(huán)境誘變和致癌物防護國際會議,第一次提出測定人體基因和全部DNA序列，并檢測所有的突變,計算真實的突變率。1985年6月，美國能源部正式提出了開展人類基因組測序工作，形成了“人類基因組計劃(HGP)”的初步草案。歷經(jīng)幾年醞釀與論證，1988年美國國會批準撥款，支持這一被譽為完全可以與“曼哈頓原子彈計劃”、“阿波羅登月計劃”并列相比美的宏偉科學計劃。1990年正式啟動后，陸續(xù)擴展成為美國、英國、法國、德國、日本和中國共同參加的國際性合作計劃。2000年人類基因組工作框架圖（草圖）完成，是人類基因組計劃成功的標志。

HGP這項規(guī)模宏大，跨國家又跨學科的大科學探索工程。旨在測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對所組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息，解碼生命奧秘，探索人類自身的生、老、病、死規(guī)律，揭示疾病產(chǎn)生機制以提供疾病診治的科學依據(jù)。截至2005年，人類基因組計劃的測序工作已經(jīng)完成，但基因組學等研究工作一直在不斷深人和擴展。例如，2006年啟動了腫瘤基因組計劃力求揭示人類癌癥的產(chǎn)生機制以及癌癥預防與治療的新理念。當下已經(jīng)邁進后基因組時代，從揭示生命所有遺傳信息轉(zhuǎn)移到在分子整體水平上對功能的研究（功能基因組學）。21世紀的生命科學以新姿態(tài)和新方法闊步向著縱深發(fā)展，同時有力推進了基礎與臨床醫(yī)學、生物信息學、計算生物學、社會倫理學等相關學科的蓬勃發(fā)展。為促進這些相關學科及其應用的更好發(fā)展，尤其推動在人類健康與疾病、個性化醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、微生物等諸多領域的廣泛應用，自2006年以來巳經(jīng)召開了十屆國際基因組學大會（ICG)。第10屆國際基因組學大會于2015年10月在中國深圳舉行,特別就臨床基因組學、生育健康、癌癥、衰老、精準醫(yī)療、人工智能與健康、農(nóng)業(yè)基因組學、合成生物學、生命倫理和社會影響、相關組學及生物產(chǎn)業(yè)等熱點問題進行深人研討，展現(xiàn)了相關組學的旺盛活力。

二、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等與基因組學相輔相成

基因組學作為研究生物基因組的組成，組內(nèi)各基因的精確結構、相互關系及表達調(diào)控的科學，又必須從系統(tǒng)生物學角度與方法，著眼于整體出發(fā)去研究人類組織細胞結構、基因、蛋白質(zhì)及其分子間相互作用，并通過整體分析研究人體組織器官的功能代謝狀態(tài)，從而才能更有效地探索解決人類疾病發(fā)生機制及其診治與保健問題。

雖然人類基因組圖揭示了人類遺傳密碼，而對生命活動起調(diào)節(jié)作用的是蛋白質(zhì)?；蚪M研究本身不能體現(xiàn)蛋白質(zhì)的表達水平、表達時間、存在方式以及蛋白質(zhì)自身獨特活動規(guī)律等。因此，自從基因和基因組學問世以后，分子生物學的組學大家庭中，不斷延伸分化形成了相互密切關聯(lián)的轉(zhuǎn)錄組學（tmnscrip-tomics)、蛋白質(zhì)組學（proteomics)、代謝組學（metabo-lomics),以及脂類組學（lipidomics)、免疫組學（lmmu-nomics)、糖組學（glycomics)、RNA組學（RNAomics)等,這些相互密切關聯(lián)的組學構成豐富的系統(tǒng)生物學以及組學生物技術基礎。

轉(zhuǎn)錄組學是一門在整體水平上研究細胞中基因轉(zhuǎn)錄情況以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的分支學科。也即轉(zhuǎn)錄組學是從RNA水平研究基因表達的情況。轉(zhuǎn)錄組即一個活細胞所能轉(zhuǎn)錄出來的所有RNA的總和，是研究細胞表型和功能的一個重要手段?？梢娫谡w水平上研究所有基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的轉(zhuǎn)錄組學，乃是功能基因組學研究的重要組成部分。

蛋白質(zhì)組（proteome)是指一個基因、一個細胞或組織所表達的全部蛋白質(zhì)。而蛋白質(zhì)組學研究不同時間、空間發(fā)揮功能的特定蛋白質(zhì)及其群體;從蛋白質(zhì)水平上研究蛋白質(zhì)表達模式和功能模式及其機制、調(diào)節(jié)控制及蛋白質(zhì)群體中各個組分。蛋白質(zhì)組本質(zhì)上指的是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達水平，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等，由此獲得蛋白質(zhì)水平上的關于疾病發(fā)生，細胞代謝等過程的整體而全面的認識?；蚪M相對穩(wěn)定，而蛋白質(zhì)組是動態(tài)的概念。研究蛋白質(zhì)組學是基因組學研究不可缺少的后續(xù)部分,也即生命科學進人后基因時代的特征。

代謝組學的概念源于代謝組，代謝組是指某一生物或細胞在一特定生理時期內(nèi)所有的低分子量代謝產(chǎn)物。代謝組學則是對某一生物或細胞在一特定生理時期內(nèi)所有低分子量代謝產(chǎn)物同時進行定性和定量分析的一門新分支學科。代謝組學以組群指標分析為基礎，以高通量檢測和數(shù)據(jù)處理為手段，以信息建模與系統(tǒng)整合為目標的系統(tǒng)生物學的一個分支。繼基因組學和蛋白質(zhì)組學之后新發(fā)展起來的代謝組學，是借助基因組學和蛋白質(zhì)組學的研究思想，對生物體內(nèi)所有代謝物進行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相對關系?；蚪M學和蛋白質(zhì)組學分別從基因和蛋白質(zhì)層面探尋生命的活動，而實際上細胞內(nèi)許多生命活動是發(fā)生在代謝物層面的。因此有研究者認為“基因組學和蛋白質(zhì)組學告訴你什么可能會發(fā)生，而代謝組學則告訴你什么確實發(fā)生了”。所以，代謝組學迅速發(fā)展并滲透到諸多領域，例如疾病診斷、醫(yī)藥研制開發(fā)、營養(yǎng)食品科學、毒理學、環(huán)境學、植物學等與人類健康密切相關的各領域。

三、放射組學在交叉融合中應運而生

2015年是倫琴發(fā)現(xiàn)X射線120周年，正如簡明不列顛百科全書所評價：X射線的發(fā)現(xiàn)“宣布了現(xiàn)代物理學時代的到來，使醫(yī)學發(fā)生了革命”W。近40多年來計算機科學技術的交叉融合，以X射線透射開始并不斷拓展許多種類型的醫(yī)學成像技術，又經(jīng)歷了數(shù)字化革命而呈現(xiàn)出跨越式發(fā)展。數(shù)字化醫(yī)學影像學已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學不可或缺的重要手段和必不可少的組成部分。醫(yī)學影像學在保健査體、疾病預防、疾病篩査、早期診斷、病情評估、治療方法選擇、康復療效評價等，以及生命科學研究方面發(fā)揮了越來越大的不可替代作用。隨著多排螺旋CT、雙源CT、能譜CT、磁共振成像（MRI)、單光子和正電子計算機斷層顯像（SPECT與PET)、圖像融合一體機成像(PET/CT等等）諸多影像醫(yī)學新設備、新技術、新方法層出不窮，醫(yī)學影像學巳經(jīng)從結構成像發(fā)展到功能成像，又邁向分子影像學的新階段。尤其進人21世紀后，分子影像學方興未艾地蓬勃發(fā)展，已經(jīng)成為分子生物學的重要手段。當前數(shù)字化醫(yī)學影像學所形成的大數(shù)據(jù)又密切關聯(lián)到相關基因組學，應運而生了放射組學（radiomicsV）。如果說20世紀驅(qū)動醫(yī)學影像學的發(fā)展主要是依靠物理學和計算機科學技術、電子工程科學技術等，而21世紀則迫切需要與醫(yī)學、分子生物學（包括基因組學等諸多組學）等相關學科進一步深人交叉融合相輔相成。

放射組學（亦有稱之為影像組學）、分子影像學完全是與基因組學、蛋白質(zhì)組學等相關組學彼此關聯(lián)并相互促進而不斷發(fā)展的。整合各種技術實現(xiàn)運用影像學手段顯示人體組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子,并能反映活體狀態(tài)下分子水平變化，從而對其生物學行為在分子影像層面進行定性和定量研究，無論在人體保健與疾病的診斷治療，或者在藥物研究開發(fā)，以及在基因功能分析與基因治療研究等方面，都凸顯了巨大優(yōu)勢和良好前景。

包含分子影像學的數(shù)字化醫(yī)學影像學迅速發(fā)展，可提供越來越豐富的多層次醫(yī)學影像數(shù)據(jù)資料，顯然必須加以深度發(fā)掘并充分利用這些極其龐大的數(shù)字化信息。通過放射組學研究，解碼隱含在醫(yī)學影像信息中的因患者的細胞、生理、遺傳變異等多因素共同決定的綜合影像信息，并客觀且定量化將其內(nèi)涵呈現(xiàn)在臨床診治、預后分析的整個過程，這無疑會成為臨床醫(yī)學具有重大意義的革命。應運而生的放射組學，就是致力于應用大量的自動化數(shù)據(jù)特征化算法將感興趣區(qū)域（regionofinterest,R0I)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)分析是對大量的影像數(shù)據(jù)進行數(shù)字化的定量高通量分析，得到高保真的目標信息來綜合評價腫瘤的各種表型（phenotypes),包括組織形態(tài)、細胞分子、基因遺傳等各個層次。例如近期文獻報道，放射組學可揭示腫瘤預測性的信號，能夠捕獲腫瘤內(nèi)在的異質(zhì)性，并與潛在的基因表達類型相關聯(lián)。

美國的國家癌癥研究所（NationalCancerInstitu?te,NCI),已經(jīng)建立量化研究網(wǎng)絡（quantitativere?searchnetwork,QIN)，旨在共享數(shù)據(jù)、算法和工具，以加速影像信息量化的合作研究網(wǎng)絡U5]。他們將放射組學的建設及應用框架分為5部分:①圖像的獲取及重建;②圖像分割及繪制；③特征的提取和量化；④數(shù)據(jù)庫建立及共享；⑤個體數(shù)據(jù)的分析。當然這些均是很有挑戰(zhàn)性的工作。

放射組學通過標準化的圖像獲取以及自動化的圖像分析等,能為疾病的診斷、預后及預測提供有價值的信息。近期的研究還提示放射組學能有效預測不同患者中的腫瘤基因異質(zhì)性等，可見放射組學有著廣闊應用前景。四、發(fā)展相關組學更好共促精準醫(yī)療

從基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等2直到新形成的放射組學，均是在相關學科交叉融合中，當條件與時機發(fā)展到一定程度而瓜熟蒂落催生。

這些相互關聯(lián)的組學全部都兼?zhèn)渲鴮W科分化以及整合的特色。學科交叉融合根據(jù)發(fā)展需要分化催生出4新分支，而所有這些組學分支學科又都從系統(tǒng)生物學角度出發(fā)，注重對形成的分支學科自身整體開展研I究。正是如此辯證統(tǒng)一的現(xiàn)代科技發(fā)展特點，如同DNA的螺旋結構一樣在不斷深化中而螺旋式上升，7推動科學技術向更深層次和更高水平發(fā)展。

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1 藥物基因組學的發(fā)展現(xiàn)狀

藥物基因組學是建立在藥物遺傳學基礎上發(fā)展起 來 的 新 興 學 科 。 通 過 對 患 者 個 體 基 因 型（genotype）的識別預測藥物反應的表型（phenotype），從而達到個性化治療的目的。而新的疾病基因的發(fā)現(xiàn)將會提供新的藥物靶點。藥物基因組學通過研究影響藥物代謝等個體差異的基因特性，以及基因變異所導致的患者對藥物的反應，提高藥物的療效及安全性。為開發(fā)新藥、指導合理用藥、提高藥效、減少不良反應、降低開發(fā)成本提供信息平臺，進而提高各種疾病的臨床治療質(zhì)量。

2 個體化治療的意義

任何藥物都具備兩重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對于每個個體也是不同的。由于用藥過量帶來的不良反應及用藥不足導致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個體化用藥是要充分、全面地考慮每個患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質(zhì)量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經(jīng)濟的藥物治療方案。遵循以人為本、因人而異的原則，予以適當?shù)幕颊?，適當?shù)慕o藥，適當?shù)膭┝亢瓦m當?shù)臅r間，才能充分發(fā)揮藥物的效應，減少不良反應及降低醫(yī)療費用。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計結果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導致死亡。因而，推行個體化用藥不僅勢在必行，而且迫在眉睫。

3 藥物基因組學與個性化治療

合理用藥的核心是個體化給藥，目前最主要的方法是：測定藥物的體液濃度，以藥代動力學原理計算藥代動力學參數(shù)，設計個體化給藥方案，這對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達到個體化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。

藥物效應的差異與基因變異的關系，并不是提出藥物基因組學的概念以后才認識到的。一些臨床經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，引起了臨床醫(yī)學工作者的重視。如兩個患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠，用傳統(tǒng)的藥代動力學、藥效學等原理無法解釋，這時應考慮到與藥物作用相關的靶點（如受體等）是否發(fā)生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點的變異可能發(fā)生在基因水平，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應的差異更具相關，研究基因突變與藥效關系的藥物基因組學正是適應了這樣一個要求，因此藥物基因組學在臨床合理用藥中的應用前景是好的。

個體對藥物代謝和反應差異的15%~30%是由基因因素決定的，個別藥物基因因素的影響高達95%。藥物靶標的基因多態(tài)性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調(diào)控的核受體基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運蛋白和結合蛋白的基因多態(tài)性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應。如奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關的基因單核苷酸多態(tài)性系統(tǒng)進行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發(fā)生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關，這些個體差異模型數(shù)據(jù)將為高血壓治療提供科學依據(jù)。

藥物相關基因的多態(tài)性及患者基因的變異是導致個體藥物反應差異的重要原因，而個體基因的差異又是一種普遍現(xiàn)象，所以需進行個體化用藥。藥物基因組學從基因水平詮釋了基因多態(tài)性與藥物效應的相關性，能幫助臨床人員在進行藥物治療時，根據(jù)患者所屬反應人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過藥物乙?；x發(fā)揮作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型還是快乙?；硇秃苤匾?，若采用相同的劑量則可能產(chǎn)生中毒或藥物作用很弱甚至無效。

藥物基因組學是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應多樣性之間的關系，從而確定個體遺傳基因差異對藥物效應的影響。藥物基因組學應用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據(jù)血藥濃度進行個體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學現(xiàn)象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。

患者對許多藥物的反應性（包括藥效反應與藥物不良反應）與其基因亞型之間關系已被揭示，這種關系的確定能輔助臨床人員在預測某一特定藥物時，患者屬何種反應人群，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻表明藥物基因組學知識已應用干高血壓、哮喘、高血脂、內(nèi)分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關。這種關系能輔助臨床人員通過預先檢測患者基因類型，幫助醫(yī)生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對患者的藥物相關基因檢測，開出基因合適的藥方，即基因處方。這種最恰當?shù)乃幏?，可使患者獲得最佳的治療效果，從而達到真正用藥個體化的目的。

藥物基因組學的基因檢測對象包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體和藥物靶點基因3大類。通過檢測以上3類基因的序列及表達變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規(guī)律及毒副作用等。

藥物基因組學的研究不同于一般的基因?qū)W研究，不需要發(fā)現(xiàn)新的基因。影響藥物效應的基因經(jīng)常是通過細胞生物學或生物化學研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因，還可以使用藥物作為探針發(fā)現(xiàn)已知基因有意義的功能與藥物效應的關系，或者發(fā)現(xiàn)與藥效相關的有意義基因。藥物基因組學研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過程相關的候選基因進行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進行研究，估計它們在藥物作用中的意義，也可以在人群中進行研究，用統(tǒng)計學原理分析基因突變與藥效的關系?；蚣夹g的發(fā)展已經(jīng)給鑒定遺傳變異對藥物作用的影響提供了前提條件。已經(jīng)有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關的基因。這些研究成果將有助于預測患者藥物治療的有效性與安全性，這種預測試驗也可能成為醫(yī)生在醫(yī)療實踐中一種常規(guī)檢查手段，去決定哪種藥物對某個患者最有效、最安全，同時可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經(jīng)濟。藥物基因組學需要高效的基因變異檢測方法，只花少量的費用就可獲得患者某個藥物相關基因的變異情況，這樣才能有實用價值。最簡單的方法是，檢查從大量個體擴增出來的某個基因產(chǎn)物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個基因中鑒定多個突變的相對位置，可以為每一個患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術也有可能對藥物基因組學有較大的意義。

因此，藥物基因組學可以：（1）根據(jù)代謝酶、藥物作用受體或靶點的基因多態(tài)性情況，指導合適的用藥劑量。（2）確認具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發(fā)生嚴重不良反應。（3）確認某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導藥物選擇和劑量調(diào)整以達到最佳療效。（4）檢測病毒耐藥性并選擇合適的藥物。

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關鍵詞：  藥物基因組學 個體化用藥  遺傳多態(tài)性  療效  毒副作用

        早在20世紀50年代我們就知道遺傳因素對藥物反應的影響，典型的例子是蠶豆病，該病因遺傳缺陷導致葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代謝異常，一般情況下患者無癥狀，但在吃蠶豆或使用抗瘧藥伯氨喹啉類及其他具有強氧化作用的藥物后就會出現(xiàn)急性溶血反應；再有就是異煙肼的乙?；饔?，因個體乙?；俣炔煌?，導致不同個體使用同等劑量異煙肼時出現(xiàn)療效差異，甚或發(fā)生毒副反應的現(xiàn)象。20世紀90年代，藥物基因組學的出現(xiàn)使我們對不同個體用藥后的藥物反應差異有了更深入了解，對很多以前難以解釋的藥物反應現(xiàn)象有了合理的解釋，對指導臨床合理用藥也有了更加科學的依據(jù)。

        1  藥物基因組學的概念

        藥物基因組學是基因功能學與分子藥理學的有機結合，是研究基因序列變異及其藥物不同反應的科學，以藥物效應及安全性為目標，運用已知的基因理論研究各種基因突變與藥效及安全性的關系，藥物基因組學強調(diào)個體化；通過它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物及恰當?shù)膭┝?，改善病人的治療效果?/p>

        2  藥物基因組學的臨床意義

        藥物基因組學的研究涉及儲多藥物，本文僅以以下兩類藥物的基因組學研究成果來表述基因組學對指導臨床用藥的意義。

        2.1氨基糖苷類藥物與耳聾

        氨基糖苷類抗生素自1945年問世以來，因其殺菌作用強、抗菌譜較寬且價格低廉而在臨床上廣為應用，但其致耳聾的毒性反應也一直困擾著全世界的醫(yī)生。我國有聽力殘疾2000萬人，其中60%～80%為氨基糖苷類藥物中毒所致。

        氨基糖苷類抗生素致聾可分為兩類，一類因接受了毒性劑量而致聾；另一類則與遺傳因素相關。國內(nèi)外學者均證實：線粒體基因第1555位點A-G的均值性點突變和氨基糖苷類誘導的耳聾關系非常密切。[1]即帶有線粒體A1555G點突變基因，哪怕是僅接受常規(guī)劑量或僅一次接觸氨基糖苷類即可致不可逆的聽力損失。這類耳聾占全部氨基糖苷類抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國已繪制出不同于西方國家的耳聾基因突變譜，也已開發(fā)出針對中國人的耳聾基因芯片檢測體系。如能在新生兒出生時或出生后3天內(nèi)采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，[2]使易感基因攜帶者終生避免使用氨基糖苷類藥物，則可避免“一針致聾”的悲劇。

        2.2抗高血壓藥物的選擇與劑量

        原發(fā)性高血壓的發(fā)生與環(huán)境因素（生活習慣、煙酒嗜好等）和遺傳因素關系密切。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類：利尿藥、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數(shù)情況下醫(yī)生制定治療方案主要根據(jù)病人的年齡、體重、高血壓程度、有無并發(fā)癥等，憑經(jīng)驗、試驗性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能取得滿意療效。藥物基因組學的研究發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態(tài)性有密切關系，如能在用藥前測定病人的基因類型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時有效的治療、減少不良反應的發(fā)生，也能減少醫(yī)療費用的支出。

        2.2.1β-受體阻斷藥  β-受體阻斷藥通過降低交感神經(jīng)功能產(chǎn)生降壓作用。影響大部分β-受體阻斷藥代謝的酶是細胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分為弱代謝型(PM)、中間代謝型(IM)、強代謝型(EM)和超強代謝型(UEM) 4種表型。PM的發(fā)生是由于CYP2D6基因突變造成酶活性的缺陷，此型患者代謝藥物的能力下降，可導致血藥濃度過高, 易誘發(fā)嚴重的不良反應如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對此基因型病人，臨床用藥應減少藥量。IM型者屬于強代謝者中較弱的一部分，因基因突變導致酶活性略微降低，此類病人用藥也應適當減少劑量。EM是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規(guī)治療劑量有效。UEM則是由于出現(xiàn)CYP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達，導致酶活性的顯著增高，此基因型代謝藥物能力強，從而使血藥濃度降低而達不到治療效果，故應適當增加藥量，[4]或改用其他藥物。

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功能基因組學檢測是功能醫(yī)學的基礎，疾病的發(fā)生是基因與環(huán)境相互作用的結果。目前我們可以檢測人體180多種不同的功能基因，這對早期發(fā)現(xiàn)功能變化大有幫助，因它們發(fā)生在疾病出現(xiàn)以前。還能幫助我們找到病根。今后還會發(fā)現(xiàn)更多的功能基因。

當今科技發(fā)展飛快，生產(chǎn)環(huán)境亦大有改善，環(huán)境中化學毒物的污染以低濃度、超低濃度為主，人們以長期低濃度接觸，慢性、亞慢性輕微中毒多見，而急性中毒少見。因此，要開展功能毒理學的研究?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，在人體中與代謝等功能相關的基因叫做功能基因，這些基因發(fā)生異常的人，在適當?shù)沫h(huán)境，包括外環(huán)境、飲食、生活方式的作用下，就會出現(xiàn)功能的異常，最終導致疾病。對功能基因組學的分析，具有個性化和發(fā)現(xiàn)疾病前兆的特點。最后通過特色防護，補充處方營養(yǎng)和相應的食物，以及促進機體排出毒素等措施，維護人體健康。

功能醫(yī)學有助于治療慢性病，這對職業(yè)病、慢性中毒的防治有幫助。它雖不是新型醫(yī)學，但它是醫(yī)學領域的新思維，是應用現(xiàn)代科學技術，全面了解人與環(huán)境關系的科學。它將開辟一個新時代，是一門保健

醫(yī)學。

功能基因組學又稱后基因組學，它利用結構基因所提供的信息和產(chǎn)物，發(fā)展和應用新的實驗手段，在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能。經(jīng)功能基因組學研究，發(fā)現(xiàn)基因功能，并對突變基因進行檢測。外來化學物與生物體相互作用后全基因組表達的變化，再通過生物信息學的方法對化學物毒性進行全面定性分析，篩選更多的標志物，解釋毒物致病機理。毒理學一方面探討毒物對機體各種組織、細胞、分子的作用及損害機制，闡明毒物分子結構與其毒作用之間的關系。另一方面也研究毒物的體內(nèi)過程及機體防御體系對毒作用的影響。

傳統(tǒng)毒理學注重中毒和三致作用（致癌、致畸、致突變），功能毒理學與其的最大區(qū)別是它主要評價器官的功能，因此它表現(xiàn)的損害早，損害小且可逆。它具有預防疾病的作用。

功能毒理學的檢測不具侵襲性，但它全面、系統(tǒng)。通過對糞便、尿液、唾液、血液及毛發(fā)進行分析檢測，評估人體的六大功能：① 生理代謝功能分析。② 內(nèi)分泌系統(tǒng)功能分析。③ 營養(yǎng)狀況分析。④ 免疫系統(tǒng)分析。⑤ 腸胃道系統(tǒng)分析。⑥ 環(huán)境毒素分析。

功能毒理學分四步：① 調(diào)查了解。即了解個人的健康信息。② 檢查分析。通過調(diào)查，量身設計作健康功能醫(yī)學檢查。③ 干預改善。根據(jù)檢查數(shù)據(jù)作干預改善，提升器官功能。④ 保持維護。在健康顧問指導下，改善、促進健康。

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關鍵詞基因組醫(yī)學精準醫(yī)學醫(yī)學遺傳學教學改革

隨著“人類基因組計劃”的完成，以及新一代基因組測序技術的廣泛應用，我們已經(jīng)步入“精準醫(yī)學”（PrecisionMedicine）新時代。精準醫(yī)學主要利用疾病基因組學以及藥物基因組學大數(shù)據(jù)，通過基因診斷并以此為依據(jù)對疾病進行分類、分型，根據(jù)基因組特征，采用最新的個性化治療等技術，為病人選擇最佳的治療方案，最有效的藥物，最安全的劑量，對傳統(tǒng)的醫(yī)療模式進行革命和創(chuàng)新。

基因組學始于20世紀80年代，90年代后隨著人類基因組計劃的啟動而迅猛發(fā)展。基因組醫(yī)學是由諸多科學家在2003年為紀念DNA雙螺旋結構發(fā)現(xiàn)50年時所提出的一個醫(yī)學領域的新名詞?；蚪M醫(yī)學是以人類基因組的研究為基礎，將生命科學與臨床醫(yī)學相整合，從而將基因組的研究成果快速地應用于臨床醫(yī)學實踐，這將是貫穿21世紀的在生命科學和臨床醫(yī)學領域的一次偉大革命。

在基因組醫(yī)學時代背景下，各臨床專業(yè)科室都必須適應基因組醫(yī)學帶來的臨床變革，不斷更新知識體系。醫(yī)學遺傳學作為一門基礎和臨床相互融合且發(fā)展飛快的學科，不僅要求醫(yī)學生掌握基礎知識，更要求其可以將相關知識致力于臨床實踐，這就要求我們對醫(yī)學遺傳學傳統(tǒng)教學內(nèi)容及模式進行調(diào)整。因此，如何以基因組醫(yī)學為導向，著眼于精準醫(yī)學，推進臨床醫(yī)學教育，加強醫(yī)學遺傳學教學，提高教學質(zhì)量，更好地讓學生掌握醫(yī)學遺傳學的臨床應用，并在以后的工作中將其普及社會是我們面臨的問題。綜上所述，我們對醫(yī)學遺傳學教學內(nèi)容、課程體系及教學思維等進行了改革。

1改進課程內(nèi)容設置

我們以培養(yǎng)適應21世紀社會發(fā)展需要的新型醫(yī)學人才為目標，根據(jù)醫(yī)學專業(yè)的發(fā)展特點，合理設計醫(yī)學遺傳學課程，而課程的設置、編排等問題直接影響到教學進程、教學的內(nèi)容和教學質(zhì)量。因此，課程改革也是教學改革的核心問題之一。[1]

首先，對于基本的醫(yī)學遺傳學課程，我們將圍繞遺傳病開展教學，課前引導學生查閱資料，讓學生對遺傳病基礎有一定了解，課堂抽查課前預習效果。課堂上從臨床遺傳病常見病例著手，用實例激發(fā)學生學習興趣，介紹其發(fā)病機制，如何導致疾病發(fā)生和具體的研究方法，然后系統(tǒng)地介紹遺傳物質(zhì)在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，最后再從臨床遺傳學角度開展疾病的預防、診斷與治療，基本知識點和原則逐點介紹。

其次，根據(jù)醫(yī)學遺傳學課程發(fā)展需要，我們新增加生物信息學內(nèi)容，介紹如何利用信息學和統(tǒng)計學等學科的技術，收集、整理、研究目前快速發(fā)展的基因組測序、蛋白質(zhì)組序列測定、結構解析和代謝組等領域的大規(guī)模數(shù)據(jù)，同時通過生物信息學的研究實例，講解生物信息學的基本知識和重要作用，激發(fā)學生對本門學科的興趣。通過病例為示范，引導學生將生物信息學理論知識用于實踐。例如我們實驗室收集到一個高度近視的隱性遺傳家系，致病原因未明，我們先采用基因芯片進行連鎖分析定位致病區(qū)間，然后對兩個患者和一個正常人進行全外顯子測序，指導學生運用生物信息學分析法對三個樣本的測序結果進行數(shù)據(jù)分析，對檢測到的患者共有的而正常人沒有的外顯子區(qū)間影響功能的純合突變進行初步篩選并對定位致病區(qū)間的突變在家系內(nèi)進一步篩選驗證，最后成功定位到3號染色體189713156位置上的NLEPREL1基因一個GLN氨基酸的終止突變。該基因與膠原蛋白的裝配和穩(wěn)定性有關，此突變與帶有白內(nèi)障和玻璃體視網(wǎng)膜退化表型的非綜合征型高度近視有關。這樣的案例式教學法不僅鞏固了學生對理論知識的理解，也提高了學生進行科學分析問題的能力。

醫(yī)學遺傳學是一門涉及數(shù)千種遺傳性疾病的基礎理論和臨床實踐的綜合性學科，具有基礎性和前沿性并存的特點。[2]為了讓學生了解到最前沿的科研動態(tài)及相關遺傳病的研究進展，我們同時開設了“醫(yī)學遺傳學研究進展”課程。“醫(yī)學遺傳學研究進展”是一門以“醫(yī)學遺傳學”課程為基礎的課程，它著眼于現(xiàn)代醫(yī)學遺傳學最新最受關注的領域，旨在讓學生對醫(yī)學遺傳學的知識進行消化和升華，它的課程內(nèi)容緊跟國內(nèi)外前沿，針對國內(nèi)外研究的熱點內(nèi)容和最新進展設置講座內(nèi)容，結合教師當前研究的科研項目進展加以講解，促使學生了解和關注醫(yī)學遺傳學的前沿進展。該系列講座強調(diào)結合基礎科學和臨床科學，通過該課程的學習，開闊學生的眼界，掌握最前沿的科研進展。2改革課程體系

絕大多數(shù)疾病均與遺傳相關，臨床中每個科室都應不斷更新對相關疾病的知識，因此我們在臨床醫(yī)學范疇下的二級學科的教學環(huán)節(jié)中應增加相關醫(yī)學遺傳學內(nèi)容的介紹。例如，消化系統(tǒng)專業(yè)課，我們將增加消化系統(tǒng)的遺傳學基礎知識的介紹；神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)課程，我們擬設置專門的神經(jīng)內(nèi)科遺傳病及致病的遺傳學基礎的章節(jié)，系統(tǒng)介紹神經(jīng)內(nèi)科常見的遺傳病種類、遺傳學基礎、分子和細胞系診斷方法以及相應的遺傳咨詢要點。

將基因組學作為一個大平臺，根據(jù)不同的學科，每個學科上課的比重都不一樣，把基因組醫(yī)學與疾病基因組學灌輸?shù)脚R床，教師在授課過程中，不僅教授核心知識點，并且把基因組醫(yī)學、遺傳病學、精準醫(yī)學、個體化醫(yī)療等理念貫穿到臨床教學中去，使學生掌握從基因組水平上考慮對疾病診斷、防治與治療的重要觀念。通過打破常規(guī)，教授新的醫(yī)學遺傳學理念，以鼓勵學生不拘泥傳統(tǒng)的循征醫(yī)學思維模式，以基因研究為導向，提倡“精準醫(yī)學”，讓個體化醫(yī)療這一概念從理論中走向生活。

3教學思維，引領學生建立個體化醫(yī)療的觀念

在教學上，我們率先突破常規(guī)的循征醫(yī)學思維模式，建立以基因研究為導向，提倡精準醫(yī)學的思維模式。“精準醫(yī)學”是以個體化醫(yī)療為基礎，隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，精確尋找到疾病原因和治療靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益，這是對傳統(tǒng)醫(yī)療模式的革命和創(chuàng)新。[3]美國總統(tǒng)BarackObama在今年年初的國情咨文中正式宣布精準醫(yī)學計劃（PrecisionMedicineInitiative），該計劃的提出是集合了諸多現(xiàn)代醫(yī)學科技發(fā)展的知識與技術體系，體現(xiàn)了醫(yī)學科學發(fā)展趨勢，也代表了臨床實踐發(fā)展的方向。[4]我們順應時展潮流，率先將個性化醫(yī)療、精準醫(yī)學的理念引入課堂，不斷滲透精準醫(yī)學理念，使學生掌握從基因水平上考慮對疾病診斷與防治的重要觀念。

為引領學生建立個體化醫(yī)療的觀念，需要我們加強各相關學科的交叉融合，使現(xiàn)有的教學知識體系更加完善，讓學生們能夠?qū)W以致用。我們積極推進與細胞生物學、生物化學、分子生物學、病理學、醫(yī)學免疫學、生物信息學、預防醫(yī)學、材料學、計算機學等其他學科交叉融合，既促進不同學科之間的相互融合交流，又培養(yǎng)了學生跨學科的思維模式。通過交叉學科的建設，學生將本科專業(yè)知識和醫(yī)學遺傳學知識重新組合，更具創(chuàng)新性思維。我們還成立了“教育部國家生命科學與技術人才培養(yǎng)基地”，吸引了不同專業(yè)的學生進入醫(yī)學遺傳學領域來，學生在實踐課題或項目的設計當中，不僅僅局限于本學科，并引進其他相關學科的方法，利用其他學科的優(yōu)勢來彌補自身不足。

科學技術飛速發(fā)展，已進入大數(shù)據(jù)時代，高效準確地處理數(shù)據(jù)顯得愈發(fā)重要。以醫(yī)療大數(shù)據(jù)作為支撐，通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療是“精準醫(yī)學”的最終目的。因此，我們需要建立一套完善、有效的數(shù)據(jù)分析平臺。我們與生物信息專業(yè)進行合作，將臨床診斷中收集的數(shù)據(jù)，進行科學的數(shù)據(jù)分析，再將分析的結果反饋到臨床中去，建立個體化醫(yī)療。同時，在授課過程中，不但傳授醫(yī)學遺傳學核心知識點內(nèi)容，而且將精準醫(yī)學理念滲透到教學的各個環(huán)節(jié)，使學生從基因水平上考慮對疾病診斷與防治的重要觀念。

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關鍵詞高通量測序；基因組；林木育種

中圖分類號S722.3文獻標識碼A文章編號 1007-5739（2013）12-0130-03

ApplicationsofHigh-throughputSequencinginForestTreeBreeding

TIAN BinXIN Pei-yaoZHANG Xue-juanWANG Da-weiHE Cheng-zhong *

（Key Laboratory of Biodiversity Conservation in Southwest China，State Forestry Administration，Southwest Forestry University，Kunming Yunnan 650224）

AbstractForest trees are not only the important renewable resources which can meet the essential needs of humans，but also the most important part of the terrestrial ecosystems. Traditional breeding methods have largely contributed to the development of forest tree breeding，but it is difficult to meet human′s needs for forest resources. Nowadays，the availability of genomic tools and resources is leading to a new revolution of plant breeding，as they facilitate the study of the relationship between the genotype and the phenotype，in particular for complex traits. With high-throughput sequencing technique，you can explore functional gene and its precise positioning by a new genetic mapping strategy. In this paper，the author reviewed the progress in tree genomic and genetic breeding，and prospected the future achievements in order to provide a useful reference for researchers working in this area.

Key wordshigh-throughput sequencing；genome；forest tree breeding

林木不僅是重要的可再生資源，為人類提供了衣、食、住、行等最基本的原材料，而且是陸地生態(tài)系統(tǒng)最重要的組成部分。其包含80%以上的陸地生物量，為超過50%的陸地生物提供庇護所。同時，林木還提供了生物多樣性保護、碳沉積、氣候調(diào)節(jié)、水源涵養(yǎng)等多種重要的生態(tài)服務，并且從一定程度上塑造了人類多樣性的文化[1-2]。

當前，隨著全球氣候的不斷惡化和能源危機的持續(xù)發(fā)酵，對生態(tài)系統(tǒng)特別是森林生態(tài)系統(tǒng)的保護和利用已成為一個世界性的課題。利用遺傳學的方法對林木進行改良能夠充分利用自然生產(chǎn)潛力，提高林產(chǎn)品產(chǎn)量和品質(zhì)，增強林木抗性以及充分發(fā)揮林木的多種生態(tài)效益。然而，與水稻、玉米等其他草本農(nóng)作物育種的高速發(fā)展不同，林木的生長周期較長，并且基因組普遍比較大，使得通過反向遺傳學的方法找尋和精確定位優(yōu)良突變受到限制，因此林木育種整體研究進展緩慢。

傳統(tǒng)的育種學方法已經(jīng)難以滿足人類對林產(chǎn)品的快速需求。隨著分子生物學技術的飛躍式發(fā)展，大量的分子標記被運用到林木遺傳育種中，然而無論是通過實驗遺傳學還是比較遺傳學的方法都在對基因快速準確的分析定位上受到了一定的限制。在林木中構建較高密度的遺傳圖譜不僅耗時耗力，而且得到的信息量較少[3]。1975年英國生化學家Frederick Sanger發(fā)明了末端終止法DNA測序技術[4]，打開了解讀生命“天書”的大門。但是利用Sanger測序的方法得到一個高等生物的全基因組序列需要花費大量的時間和資金，基因組學在生命科學領域中的廣泛應用也受到一定的限制。然而，21世紀以來基于高通量的第2代和第3代測序技術的出現(xiàn)使得基因組測序所需的時間和成本大大降低，讓以前遙不可及的基因組測序工作簡單到一個實驗室都可以進行。以2006年毛果楊（Populus trichocarpa）全基因組序列的為契機[5]，林木遺傳育種學研究從基本遺傳平臺構建研究的初始階段，快速進入到以功能基因組研究為代表的后基因組時代。該文概述了林木基因組學研究的進展，探討了高通量測序技術對林木遺傳育種帶來的機遇和挑戰(zhàn)，以為我國林木遺傳育種學研究提供有益的參考。

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當今世界“基因”一詞已經(jīng)家喻戶曉?？删烤故裁词腔?，基因與我們的生活有什么關系，大多數(shù)人還是一知半解的。所謂基因，是遺傳物質(zhì)的最小功能單位，它的本質(zhì)是DNA上的核苷酸序列。一種生物細胞中所帶有的全部遺傳信息總和叫做基因組。人類細胞中含有23對染色體，成對的染色體一半來自父親，一半來自母親，每個細胞中的染色體上所攜帶的全部基因就構成了一個人的基因組。

在飲食方面，人們喜歡常說的一句話叫“吃什么補什么”和“看菜吃飯”。前一種說法是指食物能左右一個人、一類人和一個民族的素質(zhì)、體能、外形和遺傳(基因)特性；后一種講法多指根據(jù)具體情況決定采取何種對策；用在飲食上就是講的膳食的搭配。

膳食影響遺傳特性，人們曾經(jīng)從食肉動物與食草動物的營養(yǎng)情況來推論。食肉動物獲得營養(yǎng)較高，如蛋白質(zhì)較多，因而比較強壯和具有攻擊力；而食草的動物所獲得的蛋白質(zhì)和激素較少，因而脾氣較為溫和。同樣，歐美人食肉較多，因此比較強壯，也具有較強的攻擊性。而亞洲入主要以植物為食物，即碳水化合物為主，所以不僅個頭較小脾氣也較為溫和。經(jīng)過研究，人們已經(jīng)為這個推論找到直接或間接的證據(jù)。

篇9

關鍵詞 人體微生物；焦磷酸測序；宏基因組；法醫(yī)鑒定

中圖分類號 R714 文獻標識碼 A 文章編號 1673-9671-(2012)052-0120-02

從19世紀初的談菌色變，到人類運用抗生素、疫苗等醫(yī)療手段來遏制微生物對人體所帶來的疾病，再到近年來專注于人體微生物的各項研究，不斷運用新的科學技術闡釋人體微生物在維持人體健康中的重要作用。2007年美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）出資1.5億美元正式啟動“人類微生物研究計劃”（HMP），旨在揭示人體健康、疾病狀態(tài)與人體微生物之間的關系，另外，通過宏基因組學方法和新一代測序方法的相互作用，HMP將為進一步研究人體相關微生物群落奠定堅實的基礎。

科學研究者的思維是縝密且發(fā)散的，在研究人體微生物維持人體健康的同時，任何新的發(fā)現(xiàn)都會有著科學的新思考，2010年，美國科羅拉多大學博爾德分校的研究團隊通過人體皮膚微生物研究報道了其與法醫(yī)鑒定之間的新發(fā)現(xiàn)，當人觸摸物體時，會在物體表面留下手上的細菌，而研究結果證實這些細菌卻是獨一無二的，細菌的個體差異性相當顯著，那么一定程度上就可像指紋那樣用于身份識別。

1 人體微生物影響人體健康

人體正常微生物群是指棲息在人體皮膚或粘膜上并伴隨宿主長期進化而形成的微生物群落。人體內(nèi)部或體表活躍著超過200萬億個（約是人體細胞總數(shù)的十倍），總重量超過1千克（占人體總身體質(zhì)量的1%～2%）的微生物個體，包括細菌、真菌和病毒等。微生物的生長需要特定環(huán)境，生理上近似的部位寄生的微生物也大致相同，而環(huán)境條件差異較大的區(qū)域，則生活著截然不同的菌群。健康的人體微生物群落在維持機體生物、化學、免疫屏障以及對宿主營養(yǎng)、健康、抵御致病微生物侵襲、抗腫瘤、抗衰老等方面發(fā)揮著重要的生理作用。當然，并非人體所有微生物都是有益的，我們知道，初生嬰兒在分娩前體內(nèi)是沒有微生物的，此時嬰兒的免疫系統(tǒng)尚不健全，根據(jù)最近美國一項研究表明，產(chǎn)道分娩和剖腹產(chǎn)的嬰兒出生后所攜帶的微生物群落是不一樣的，前者攜帶的細菌和母親陰道里的微生物匹配，而后者攜帶的則是常見的皮膚微生物，這些微生物一方面在體內(nèi)繁衍，另一方面幫助嬰兒塑造免疫系統(tǒng)，但就在建立免疫系統(tǒng)的同時，一些有害菌則趁機而入，此時則需要發(fā)生激烈的斗爭，健康菌群會戰(zhàn)勝有害菌群，而那些生下來就體弱多病的嬰兒很大程度上是由于攜帶了不夠強大的健康菌群，所以孕婦陰道微生物構造與嬰兒的初始微生物群落有很大關聯(lián)。有些早產(chǎn)嬰兒很容易受到胃腸道細菌的感染進而導致敗血癥、慢性腹瀉和壞死性腸炎，當嬰兒長到6個月大時，從開始在產(chǎn)道中攜帶著100種微生物到獲得約700種微生物，到3歲時，每個孩子的身上微生物群構成和自身基因組一樣，都是獨一無二的，而每套成熟的微生物基因組也同時發(fā)揮著不可或缺的作用，增強了抵御外界環(huán)境病原菌侵襲的能力，維持健康，促進生長發(fā)育。

人體微生物影響著人體健康，共生菌能誘導產(chǎn)生某一免疫細胞，支持著人體的免疫系統(tǒng)，體內(nèi)豐富的Faecalibacterium prausnitzi菌具有抗炎癥作用，可以抵抗克羅恩病的復發(fā)，Bacteroides fragilis菌能夠防止老鼠患結腸炎。根據(jù)06年在《自然》雜志上的一則報道，尼科爾森小組對同一種遺傳品系的小鼠進行了喂藥實驗，在服食高劑量同種藥物后，其中一組小鼠出現(xiàn)了肝中毒癥狀，而另一組小鼠則安然無恙。因為通過腸道微生物產(chǎn)生的尿液代謝物檢測可以區(qū)分遺傳特性高相似度的個體，所以得出結論，未中毒的小鼠腸道里的特定微生物群落將藥物毒性進行了分解，從而保護了宿主。最近，此研究團隊同樣在《自然》雜志上報道了高血壓與腸道菌群的組成具有密切的關系。不僅如此，戈登小組06年在《自然》雜志上同時報道了腸道微生物產(chǎn)生的某種因子很有可能是機體啟動肥胖的必需物質(zhì)。吉布森小組07年在《糖尿病》上報道了高脂食物顯著減少了保護腸道屏障的有益菌如雙歧桿菌，明顯增加了可產(chǎn)生內(nèi)毒素的細菌數(shù)量，導致進入血液的內(nèi)毒素增加，最終導致一系列代謝紊亂疾病。人體結構異常的腸道菌群很可能是肥胖、高血壓、糖尿病等因飲食結構不當造成的代謝性疾病的直接誘因。另外，有益菌補給是近年來宣傳改善機體健康最為火熱的一部分，但目前還沒有確鑿的科學證據(jù)顯示益生菌補充劑或是含有益生菌的食物對健康的人有益，由于不同個體微生物群落存在差異，同樣的攝入不一定有著同樣的效果，有益有害，難以定論，當然，如果機體本身就有營養(yǎng)不良或者消化不良的癥狀，體內(nèi)有益微生物群落的優(yōu)勢必然大大削弱，影響身體的健康。對于個體來說，精良健康的體內(nèi)微生物群落會像一個清潔工，掃除體內(nèi)的各種代謝垃圾，也像一臺動力十足的馬達，充分吸取營養(yǎng)物質(zhì)精華，保持活力，提高新陳代謝能力。

近年來，基因組學的高速發(fā)展使我們能更準確高效的獲得人體微生物的信息，在過去的5年里，美國國家衛(wèi)生研究院的“人體微生物研究計劃”和歐盟的“人類腸道宏基因組計劃”已得到階段性的實施，其研究思路都采用了新一代基因測序技術與宏基因組技術相結合的方式來探索人體微生物多樣性對人體健康的影響，但技術的發(fā)展暫時還不能滿足科學研究的迫切需要，目前的測序技術能力還不能識別全部的人體微生物群落，下面主要介紹人體微生物研究新技術的一些進展。

2 人體微生物研究新技術進展

2.1 16sRNA-識別微生物遺傳信息的獨特指紋

微生物rRNA按沉降系數(shù)分為3種，分別為5S、16S和23S rRNA。5S rRNA基因較短，呈現(xiàn)微生物多態(tài)性位點較少，而23S rRNA則較長，無法順利進行測序，而16S rRNA長度適中約1500個nt，包含足夠的遺傳信息，且在所有的細菌中都存在，有8處高度保守區(qū)和9處可變區(qū)域，保守區(qū)序列有助于設計測序引物，而可變區(qū)序列用于分析種屬關系，為鑒定與分類提供了便利，所以16S rRNA是微生物群落分析，進化及分類研究最常用的靶分子。通常情況下，實驗時一般提取微生物DNA進行后續(xù)工作，因為rDNA是rRNA分子的對應的DNA序列，也就是編碼16S rRNA的基因，DNA提取容易，也比較穩(wěn)定，將測序完的16S rDNA序列信息上傳到數(shù)據(jù)庫中進行序列比對分析，序列相似性在98%以上的可以認為是同種，97%以上可以認為是同屬，小于96%～97%的可以認為是不同種，小于93%～95%的可以認為是不同屬。但比對出來的信息都是數(shù)據(jù)庫中已有的物種信息，針對一些未知的或未發(fā)現(xiàn)的菌則無法檢測出來。

2.2 焦磷酸測序技術

繼sanger測序法之后，目前最為重要的測序技術就是焦磷酸測序技術（Pyrosequencing），其核心是由4種酶催化的同一反應體系中的酶級聯(lián)化學發(fā)光反應，這4種酶分別為：DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、熒光素酶和雙磷酸酶，反應底物為5′-磷酰硫酸、熒光素，反應體系還包括待測序DNA單鏈和測序引物。在每一輪測序反應中，只加入一種dNTP，若該dNTP與模板配對，聚合酶就可以將其摻入到引物鏈中并釋放出等摩爾數(shù)的焦磷酸基團。焦磷酸基團可最終轉(zhuǎn)化為可見光信號，并由焦磷酸測序儀器轉(zhuǎn)化為一個峰值，每個峰值的高度與反應中摻入的核苷酸數(shù)目是成正比的。然后加入下一種dNTP，繼續(xù)DNA鏈的合成。每一個dNTP的聚合與一次熒光信號的釋放偶聯(lián)起來，以熒光信號的形式實時記錄模板DNA的核苷酸序列。焦磷酸測序技術的建立與應用使得高通量準確測定特征序列、有效進行微生物的分型鑒定成為可能。

2.3 宏基因組學研究

宏基因組（metagenome），指環(huán)境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和，包含了可培養(yǎng)的和未培養(yǎng)的微生物的基因總和，由Handelsman等1998年提出。而宏基因組學（metagenomics）是一種直接對無需培養(yǎng)的微生物多樣性進行研究的方法，該方法直接提取特定環(huán)境中全部微生物的總基因組，并克隆到合適的可培養(yǎng)微生物宿主中，從而真實地反映該環(huán)境中微生物的多樣性資料。簡單地說，宏基因與16S rRNA有著顯著的區(qū)別，宏基因針對整個環(huán)境中的所有微生物基因，為了檢測環(huán)境中有哪些基因，而16S針對的是物種所屬。宏基因組學的基本方法是分析微生物環(huán)境中的基因組組合，直接分離未培養(yǎng)微生物基因組DNA，將其克隆到可培養(yǎng)的微生物中，最后篩選出所需的。宏基因組學方法可以得到

16S rRNA的序列，但在確定細菌種屬問題上的準確性不如特定用16S rRNA方法高。

3 人體微生物在法醫(yī)鑒定中的新探索

21世紀末，法庭科學中作為生物物證之一的微生物物證檢驗逐漸興起，微生物物證主要為細菌、病毒、真菌等可能涉及犯罪的微生物，其種類可分為三種：1）作為恐怖的生物武器，通過美國“911”之后的炭疽桿菌信件攻擊事件，我們可以清楚的看到此類微生物制劑的非法傳播將導致極為嚴重的后果；2）作為生物犯罪手段，生物犯罪是指故意使用致病微生物導致人、動物和植物發(fā)病，威脅人類健康，破壞農(nóng)畜牧業(yè)發(fā)展和食品安全的犯罪行為，如艾滋病人故意傳播艾滋病毒，導致他人患病等；3）作為犯罪的見證者，即微生物物證可在案犯實施犯罪過程中發(fā)生轉(zhuǎn)移，將現(xiàn)場特定微生物與罪犯攜帶的部分相同現(xiàn)場微生物進行比對分析，可將嫌疑人與犯罪建立聯(lián)系。

隨著人體微生物研究的深入，一定程度上人體微生物扮演著犯罪見證者的角色。人的皮膚上生活著許多微生物，有細菌也有真菌，維持它們生存的營養(yǎng)物質(zhì)便是人體汗液中的無機離子和有機物，平均每平方厘米的干燥皮膚上有1千個細菌，濕潤的地方甚至多達1百萬個，皮膚上的微生物容易被水洗脫，但洗脫后的8小時內(nèi)又會迅速恢復到之前的正常穩(wěn)定狀態(tài)。2010年美國科羅拉多大學博爾德分校的一個研究小組做了這樣一個實驗，他們用無菌棉棒從3臺電腦的鍵盤上提取到表面細菌，抽取細菌DNA后進行了焦磷酸測序，序列遞交數(shù)據(jù)庫比對后確定細菌種類，然后將被調(diào)查者的手上細菌進行同樣處理，序列比對分析后，他們成功地找到了電腦的主人。另一實驗中，研究人員同樣提取了9個鼠標上的細菌，也成功地找到了其使用者。并且，在和人類手掌微生物數(shù)據(jù)庫中的270份樣品進行比較后，研究者發(fā)現(xiàn)鼠標上的細菌菌群樣本更接近其使用者，另外，根據(jù)研究結果，研究者提出，每個人手掌微生物在承載客體上留下印記后，在室溫下可保留兩周，期間對承載客體上的微生物進行測序分析，和人手掌上的微生物相一致，這種細菌指紋可以將單獨的個體從群體中分辨出來，并且不會出現(xiàn)誤判的問題，利用個體的皮膚微生物群落存在顯著差異性可以進行法醫(yī)鑒定。細菌指紋相對于DNA指紋來說也有它的優(yōu)勢：一是在現(xiàn)場無法找到可以進行DNA鑒定的物質(zhì)時，細菌取得較為方便；二是細菌作為人體第二套基因組，并沒有泄露被檢測人員自己的基因信息，符合法律和道德；三是作為一種新的鑒定方法，可對其他鑒定方法比如指紋鑒定做側面的論證，其鑒定結果在一定程度上更加可靠可信。

4 結語和展望

綜上所述，我們較為深刻地了解到人體微生物和人體健康有著密不可分的聯(lián)系，很多疾病包括身體機能下降都和自身微生物群落失調(diào)有關，如何進一步建立一套完整的科學體系對人體微生物加以深入研究，留給了科學工作者更多更廣泛的研究空間，另外，隨著測序技術的不斷成熟，測序成本不斷降低，更多的基因信息終將浮出水面，目前難以解釋的科學問題到時也會迎刃而解，但科學無止境，科學的發(fā)展總是在不斷摸索的道路上前進的，期待有一天，通過科學調(diào)理自身微生物群落，我們的食欲會大增，吸收能力增強，不會過于肥胖或消瘦，保持健康的身體，精力充沛，遠離亞健康。當然，在不久的將來，人體微生物作為新型的破案利器，我們不僅可以通過它找到罪犯，還可以通過現(xiàn)場遺留的微生物知道嫌疑人更多的身體秘密，比如他的生活習慣，身體健康程度等等，而這個秘密的告發(fā)者就是他自己，因為從出生那一刻起，微生物便要和他共度一生，形影不離。

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作者簡介

徐超（1985—），男，上海師范大學碩士研究生。

篇10

[關鍵詞] 藥用親緣學;藥用基因組親緣學;研究范式和方法;進化;藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)

中藥資源是我國中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的基礎，采用創(chuàng)新的理論和方法尋找和發(fā)現(xiàn)中藥新資源是中藥資源可持續(xù)利用研究的熱點和重點。肖培根提出的藥用植物親緣學從理論上總結藥用植物的生物親緣關系，化學成分和療效（傳統(tǒng)療效和藥理活性）間的相關性[1-4]，該學科的建立對于開發(fā)中藥植物資源具有重要指導意義[5-7];系統(tǒng)發(fā)育基因組學方法可用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的相關問題研究，可在組學水平拓展藥用親緣學的領域，由此衍生出藥用基因組親緣學的新概念。本文作者基于藥用親緣學的長期研究積累，提出這一新概念。本文簡述藥用親緣學的知識譜系，研究方法和范式轉(zhuǎn)換，展望藥用基因組親緣學的理論和實踐價值。選擇《中國藥典》2010年版收錄最多的毛茛科為例，可以對藥用基因組親緣學進行深入的概念驗證和實證研究。結合傳統(tǒng)藥物學知識積累（包括中藥藥性和功效知識）和藥理研究揭示的生物活性，在基因組，轉(zhuǎn)錄組和代謝組水平探討毛茛科及其重要族屬的系統(tǒng)發(fā)育和進化關系，揭示藥用植物基因型和代謝表型，以及近緣種遺傳多樣性和化學多樣性的內(nèi)在關聯(lián)。通過毛茛科示范研究，豐富藥用親緣學研究的內(nèi)涵，開放地吸收有關領域的新知識和新技術，促進中藥資源學科的成長。

近年隨著高通量測序技術的迅猛發(fā)展，生物系統(tǒng)發(fā)育研究中開始采用基因組數(shù)據(jù)，因此出現(xiàn)一些新術語，如系統(tǒng)發(fā)育基因組學（phylogenomics，基因組系統(tǒng)學/基因組親緣學）[8]， pharmacophylogenomics[9]，轉(zhuǎn)錄組親緣學（phylotranscriptomics）[10]等。系統(tǒng)發(fā)育基因組學是進化和基因組學的交叉學科，是將基因組數(shù)據(jù)用于進化關系重建的綜合分析;藥用親緣學研究藥用生物（特別是藥用植物）的生物親緣關系，化學成分和療效（傳統(tǒng)療效和藥理活性）間的相關性;系統(tǒng)發(fā)育基因組學方法可用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的相關問題研究，在組學水平拓展了藥用親緣學的領域（圖1）。系統(tǒng)學（親緣學）是生命科學各分支和交叉學科的根基所在，在中藥資源學、中藥鑒定和質(zhì)量評價、中藥藥性、中藥毒理和民族藥等中藥學相關領域起到提綱挈領的作用。提出藥用基因組親緣學新概念，是因應學科交融的大勢所趨，期望在中醫(yī)藥理論指導下，運用多學科新理念、新方法和創(chuàng)新的技術手段進行跨學科綜合研究，推動中藥資源學科理論建構和實踐應用，更好地服務于中醫(yī)藥現(xiàn)代化事業(yè)。

RAD.限制酶切位點相關的DNA; SNP.單核苷酸多態(tài)性; SSR.簡單重復序列; EST.表達序列標簽。

圖1 可用于藥用親緣學親緣關系推斷的組學數(shù)據(jù)

Fig.1 Omics data that could be used in the pharmacophylogeny inference

1 系統(tǒng)發(fā)育基因組學

系統(tǒng)發(fā)育基因組學是生物進化和基因組學的交叉學科，是將基因組數(shù)據(jù)用于進化關系重建的綜合分析，因此需要系統(tǒng)發(fā)育研究方法和基因組學技術的緊密配合。系統(tǒng)發(fā)育研究是比較分析單個基因或少數(shù)幾個基因序列[11-12]，也常結合其他類型數(shù)據(jù)，例如形態(tài)學、細胞學和植物化學[13-14]數(shù)據(jù)。系統(tǒng)發(fā)育基因組學基于全基因組測序時代之前的分子系統(tǒng)學研究，通過比較全基因組序列或至少大部分基因組序列來全面獲取對進化關系重建有用的信息[15]。目前該領域研究包括以下幾方面。

1.1 基因功能預測和進化推演 現(xiàn)存植物已鑒明的307 700種，估測上限45萬種，提示植物多樣性的潛在空間巨大。在進化史上均經(jīng)歷多次全基因組倍增（WGD），倍增基因拷貝在基因組中通常以保守的同線塊（syntenic block）形式存在。在植物進化過程中，基因組大小變化是一種相對頻繁的事件，這些變化一般并不與基因多少及順序變化相關聯(lián)?；驍?shù)量及順序的保守性稱為同線性。基因組倍增顯著影響新性狀起源（圖2），近年來植物次生代謝路徑多樣化與WGD有關的例子越來越多。倍增基因拷貝可以解釋萜類和硫代葡糖苷[16]等多基因路徑合成的次生代謝產(chǎn)物的多樣化過程。次生代謝基因的串聯(lián)倍增及隨后發(fā)生的亞功能化和新基因化過程進一步增加了次生代謝產(chǎn)物的遺傳多樣性和化學多樣性，增強了植物適應生態(tài)環(huán)境變遷的能力，顯示了植物次生代謝產(chǎn)物化學空間在藥物發(fā)現(xiàn)方面的巨大潛力。被子植物（有花植物）中已發(fā)現(xiàn)次生代謝產(chǎn)物超過20萬種，可能大部分源自復雜性狀的快速創(chuàng)新。

實線粗箭頭.同源多倍體效應;虛線箭頭.異源多倍體效應;細箭頭.2類多倍體共有效應;符號.效應的方向。

圖2 多倍體化對植物基因組和表型的影響

Fig. 2 Effects of polyploidization on the plant genome and the phenotype

通過比較核苷酸多樣性估計值和dN/dS考查甾體糖生物堿次生代謝基因經(jīng)受的選擇限制[17]，可解釋次生代謝多樣性。高通量的SNP芯片分型可能發(fā)現(xiàn)有信息SNPs，其不同組合可區(qū)分次代物含量高中低的不同代謝表型，對道地藥材研究具參考價值。禾本科苯并嗪類（Bx）基因倍增后發(fā)生重排，導致Bx1和2的新拷貝在禾本科共同祖先的一個染色體末端成簇[18]。成簇有利于相關基因共分離，末端染色體的定位既便于基因重排，也便于有關合成基因的進一步征募。這些事件對于后續(xù)的Bx生合基因簇的進化至關重要。系統(tǒng)發(fā)育分析提示雙子葉和單子葉植物的Bx生物合成途徑彼此獨立進化，即趨同進化。氰苷的生物合成途徑也存在類似的進化現(xiàn)象[19]。對次生代謝產(chǎn)物生物合成途徑的深入研究有助于育種方案的理性設計，優(yōu)化藥用化合物的生產(chǎn)，實現(xiàn)基于生物技術的生產(chǎn)流程優(yōu)化。

研究多基因家族的進化時， 基因樹比物種樹更有助于了解成員基因的進化歷史和基因倍增過程。通過對基因樹和物種樹沖突進行解釋，可推測進化機制，包括快速輻射分化、雜交/基因漸滲、不完全譜系分選、水平基因轉(zhuǎn)移、旁系同源基因、基因倍增/丟失以及基因重組等。這些進化機制也可部分地解釋近緣物種的化學表型多樣性，有助于推測藥用化合物的來源和轉(zhuǎn)化路徑。對于次生代謝產(chǎn)物生物合成基因家族和轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因家族均可在系統(tǒng)發(fā)育框架內(nèi)挖掘分析全基因組有關序列。

1.2 構建和厘清物種進化關系 例如基于桔?？?8個種葉綠體基因組的基因排列順序構建系統(tǒng)樹[20]，從全新的角度闡述了桔?？?8個屬間的系統(tǒng)發(fā)育關系。采用高通量測序平臺獲得天南星科32屬線粒體基因組序列[21]，發(fā)現(xiàn)線粒體系統(tǒng)樹支持率低且與葉綠體系統(tǒng)樹不一致?；谌~綠體全基因組序列的系統(tǒng)樹表明水芋屬Calla和落檐屬Schismatoglottis在一個主枝基部聚在一起，得到形態(tài)學和細胞學證據(jù)支持。植物線粒體DNA的基因順序可能進化較快，但是核苷酸序列的進化速率僅為動物的1%。葉綠體DNA核苷酸序列的進化速率比線粒體快3～4倍，目前在種間進化關系研究中應用最多，例如對菊分支植物（asterids）[22]、人參[23]、銀杏[24]、金殼果科[25]、金虎尾目[26]的研究。但是葉綠體全基因組數(shù)據(jù)不足以解決經(jīng)歷快速分化的類群，例如姜目[27]。結合大量核基因組數(shù)據(jù)全面分析十分必要。單拷貝基因在被子植物基因組中比較常見，肖培根研究組基于29個已測序基因組的高質(zhì)量數(shù)據(jù)實現(xiàn)了單拷貝基因的大規(guī)模識別和進化表征[28]。發(fā)現(xiàn)基因組倍增區(qū)塊（duplicate block）數(shù)量和單拷貝基因數(shù)量呈顯著負相關。17%單拷貝基因位于細胞器基因組，GO注釋屬于結合（binding）和催化活性類別的較多。真雙子葉植物基因組中，單拷貝基因比非單拷貝基因具有更強的密碼子偏性。RNA-seq數(shù)據(jù)證實了部分單拷貝基因相對高的表達水平。與其他植物不同，禾本科基因組中單拷貝基因的密碼子有效數(shù)量（Nc）與密碼子第三位G+C含量（GC3）呈顯著負相關。Ka和Ks值提示進化上單拷貝基因比非單拷貝基因更保守。對可變剪接的選擇約束（selective constraint），單拷貝基因弱于低拷貝數(shù)基因家族（1～10旁系同源基因）成員，但是強于高拷貝數(shù)基因家族（>10旁系同源基因）成員。聯(lián)用各基因組共有的單拷貝基因序列得到分辨力佳的系統(tǒng)樹。加上內(nèi)含子序列提高了分支支持率，但是得到的系統(tǒng)樹與未加時不一致。建樹時包括內(nèi)含子序列可能更適合較低的分類學水平。單拷貝基因和非單拷貝基因經(jīng)受的進化約束明顯不同，有些表現(xiàn)出物種特異性，尤其在真雙子葉和單子葉植物間。

藥用植物多樣性是藥用植物與環(huán)境形成的生態(tài)復合體以及與此相關的各種生態(tài)過程的總和，有遺傳多樣性、化學多樣性、居群多樣性、藥用物種多樣性、根際微生物多樣性和生態(tài)系統(tǒng)多樣性等多個層次。對于物種不均勻分化程度較強的地區(qū)， 在解釋氣候生態(tài)因子與藥用植物多樣性之間的關聯(lián)時， 要充分考慮進化過程的影響。如中國西南地區(qū)的“天空之島”[29]，在第四紀形成了豐富的藥用植物資源，許多藥用族屬仍處于激烈分化過程中，例如毛茛科鐵線蓮屬、烏頭屬、翠雀屬等。全葉綠體基因組數(shù)據(jù)是細胞器尺度的超級條形碼，可用其研究分布于不同地理位置的同一物種（例如道地藥材）的種內(nèi)變異[30]和地理親緣學。但葉綠體基因組只相當于一個基因座，葉綠體基因組和核基因組在居群水平的應用可為研究道地藥材起源，種內(nèi)分化時間和分化強度提供線索。種內(nèi)譜系關系的確立可重現(xiàn)居群的進化歷史，是更細致的系統(tǒng)發(fā)育重建。

1.3 預測和追溯側向基因轉(zhuǎn)移 側向（水平）基因轉(zhuǎn)移在微生物進化中廣泛存在的事實從根本上動搖了生命之樹的假定形態(tài)[31]。已發(fā)現(xiàn)很多原核和真核生物間的側向基因轉(zhuǎn)移，相當多藥用植物和其內(nèi)生細菌/真菌具有相似的次代物生物合成路徑，其隱含的系統(tǒng)發(fā)育基因組學規(guī)律有待揭示，這將有助于藥用植物和其內(nèi)生菌互作的研究，為開發(fā)植物藥資源提供參考。

郝大程等：藥用親緣學論綱――知識譜系，認識論和范式轉(zhuǎn)換

2 轉(zhuǎn)錄組親緣學及其他

全基因組測序花費高，對于重復序列占比大，雜合度高和非二倍體基因組，序列正確拼接組裝十分困難[32]。顯然大規(guī)模比較轉(zhuǎn)錄組研究更具可行性。轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）數(shù)據(jù)基于表達的mRNA，不包括內(nèi)含子信息，沒有重復序列和倍性的干擾。初始的轉(zhuǎn)錄組親緣學概念指多物種的基因共表達分析[10]，物種間進化距離分析可基于轉(zhuǎn)錄組信息。顯然轉(zhuǎn)錄組親緣學也可應用于藥用植物研究，例如從19種植物（包括虎杖、紅豆杉、銀杏、人參等藥用植物）轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中提取50個單拷貝直系同源基因[33]，可用于系統(tǒng)樹構建和進化分析。從紫菜屬P. umbilicalis和P. purpurea的454焦磷酸測序獲得482個編碼紅藻植物門頭發(fā)菜綱紫菜屬Porphyra膜轉(zhuǎn)運蛋白的EST序列[34]，發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)共生和與原生藻菌有關的水平基因轉(zhuǎn)移。此研究提供了海洋藻類鈉偶聯(lián)的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的分子特征和共調(diào)控機制。重建陸生植物和藻類的起源和進化過程是植物系統(tǒng)發(fā)育的基本課題，對于理解關鍵適應性性狀的產(chǎn)生十分重要。由于物種快速多樣化導致一些進化關系分辨不清，少數(shù)幾個分子標志明顯不夠，基因組尺度的數(shù)據(jù)顯著增加了有信息位點數(shù)量。中藥資源和中藥鑒定是應用性很強的領域，盡管考慮的是中藥材，但應避免一葉障目不見泰山的尷尬，全面挖掘中藥資源和物種的準確界定都離不開其所在族屬完全物種取樣的分子系統(tǒng)學研究[35]。轉(zhuǎn)錄組代表能表達的那部分在功能上活躍的基因組，測序費用的大幅降低和生信分析方法的改進使得密集物種取樣的轉(zhuǎn)錄組親緣學研究成為可能。例如從92種streptophyte綠藻轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和11種陸生植物基因組序列中提取共有的直系同源基因[36]，用其中852個核基因（1 701 170個序列聯(lián)配位點）構建系統(tǒng)進化樹，發(fā)現(xiàn)陸生植物和綠藻Zygnematophyceae為姊妹關系（圖3），地錢（liverwort）和地衣（moss）組成的分支與維管植物分支為姊妹關系，而角苔（hornwort）與所有非角苔陸生植物為姊妹關系，從而證偽了之前關于早期陸生植物進化的假說。轉(zhuǎn)錄組親緣學加深對基本植物性狀進化的認識，包括藥用植物化學多樣性和相關生合路徑的進化。

圖3 獲支持證據(jù)最多的陸生植物系統(tǒng)發(fā)育假說

Fig.3 Land plant phylogenetic hypothesis that has most lines of evidence

盡管只被應用了極短的時間尺度，人工選擇已經(jīng)極大地改變了馴化植物的形態(tài)、生理、植化、生活史。比較RNA-seq數(shù)據(jù)可用于解析種植番茄和5個近緣野生物種間基因序列和基因表達差異[37]?；谛蛄胁町惏l(fā)現(xiàn)>50個基因經(jīng)受正選擇，數(shù)千個基因的表達水平有顯著差異，許多是由于選擇壓力所導致。許多快速進化基因與環(huán)境應答和應激耐受有關。野生和種植品系間光反應共表達網(wǎng)絡的大規(guī)模變化進一步強調(diào)了環(huán)境輸入量對于基因表達進化的重要性。人工定向雜交和間接有利于非同義替換的馴化和改良過程已經(jīng)極大地改變了番茄轉(zhuǎn)錄組。比較轉(zhuǎn)錄組有助于深入了解人工選擇和自然選擇對野生和種植品系的普遍效應，基于轉(zhuǎn)錄組的親緣樹構建有助于定量研究各近緣物種的起源時間和進化歷程，這對藥用物種研究的重要性是不言而喻的。

類似地，基于蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)發(fā)育分析，有蛋白質(zhì)組親緣學（phyloproteomics）[38]，但尚未用于植物研究。表觀基因組親緣學（phyloepigenomics）[39]在表觀遺傳修飾層面考查物種親緣關系，用于藥用植物研究將有新穎發(fā)現(xiàn)。宏基因組親緣學（phylometagenomics）[40]將可用于研究藥用植物根際微生物和植物內(nèi)生菌等。系統(tǒng)發(fā)育基因組學對計算能力和分析方法提出了新的挑戰(zhàn)，故有計算基因組系統(tǒng)學。

3 藥用植物親緣學與藥用基因組親緣學

直系同源基因是在物種形成過程中由共同祖先基因演變來的分布于不同物種的基因，在藥物發(fā)現(xiàn)過程中有助于動物模型的選擇和分析流程的建立。葛蘭素公司的Searls[9]首次使用pharmacophylogenomics一詞，認為充分利用基因組數(shù)據(jù)挖掘直系同源基因，能更好地預測藥靶基因功能。比較實驗動物和人的基因組，不僅可找到保守功能元件，包括蛋白編碼基因和非編碼序列，而且能發(fā)現(xiàn)基因功能的遷移，從而使研究者充分認識物種間遺傳差異，避免選用不適當?shù)膭游锬Ｐ秃退幬锖Y選方案[15]。

Searls提出的pharmacophylogenomics是針對藥靶的研究，而本文作者提出藥用基因組親緣學，是在基因組及其相關的轉(zhuǎn)錄組和代謝組水平系統(tǒng)研究藥用植物的植物親緣關系-化學成分-療效（傳統(tǒng)療效及藥理活性）間的相關性的新興邊緣學科。藥用基因組親緣學在藥用植物領域可以有多方面的應用：①基于基因組信息構建不同尺度的生命之樹， 明確藥用植物類群間的系統(tǒng)發(fā)育和親緣關系;②利用基因組數(shù)據(jù)估算分化時間并重建地理分布區(qū)， 推測現(xiàn)存藥用植物/道地藥材的起源和空間分布格局及其形成機制;③基于時間樹， 結合生態(tài)、環(huán)境因素及代謝創(chuàng)新性狀， 探討藥用植物的多樣化進程和成因;④揭示藥用植物多樣性的來源和格局， 基于生物多樣性探討藥用化合物（例如次級代謝產(chǎn)物）多樣性，促進生合途徑解析和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn);⑤預測藥用植物多樣性動態(tài)變化， 提出相應的保護性開發(fā)策略，促進人工栽培和分子育種?？梢娽槍λ幱弥参锏幕蚪M親緣研究的內(nèi)容完全不同于Searls原初的概念，只是暫借用pharmacophylogenomics作為藥用基因組親緣學英譯。

本文作者擬整合形態(tài)分類數(shù)據(jù)、代謝組和化學分類數(shù)據(jù)、基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、藥理活性數(shù)據(jù)和傳統(tǒng)藥物學知識，探索以毛茛科藥用植物科屬為重點的藥用親緣學。毛茛科藥用植物在中藥學中的應用源遠流長，我國42屬約720種毛茛科植物中，有30屬約220種可供作藥用（《中國植物志》27卷24頁）。黃連、附子、烏頭、升麻、川木通等的原植物均屬毛茛科。民間廣泛使用的麻布七、水黃連、鐵破鑼、虎掌草、月下參、驢蹄草、星果草、白頭翁等中草藥也屬于毛茛科。據(jù)作者統(tǒng)計在《中國藥典》2010年版正文收錄10個法定種，附錄收錄另10種，另外在可見的地方標準中至少收錄了另外的20種[41]，共計40種，高于菊科、豆科等大科的收錄數(shù)量，居所有植物科中的第一位。毛茛科大部分族屬在我國均有悠久的藥用歷史，其防治疾病的科學價值經(jīng)歷了時間的考驗。但目前對毛茛科的組學研究，尤其是基因組和轉(zhuǎn)錄組研究十分稀缺，對毛茛亞科多物種屬的近緣種間親緣關系了解較為粗淺，對唐松草亞科的一些多物種屬，如唐松草屬[14]、人字果屬[42]，了解更少。這一現(xiàn)狀也為進行藥用基因組親緣學的實證研究提供了很多課題。

人字果屬約16種，分布于亞洲東部和喜馬拉雅山區(qū)。我國9種，分布于秦嶺以南的亞熱帶地區(qū)，均由肖培根和王文采在1960年代正式命名（1979《中國植物志》27卷472頁）。據(jù)不完全調(diào)查，本屬至少7種在分布地區(qū)的民間用作草藥，具有確切的功效[43]。例如耳狀人字果全草止咳化痰、消炎，蕨葉人字果根狀莖消腫解毒，縱肋人字果全草健脾化濕、清熱明目，人字果根狀莖清熱解毒、消腫。但是此屬在毛茛科中是研究較少的，其藥用價值值得深入挖掘。基于4個分子標記和形態(tài)特征得到的系統(tǒng)樹提示，人字果屬與扁果草屬和擬扁果草屬聚為一支，而與耬斗菜屬、天葵屬、擬耬斗菜屬進化距離較遠[44]。從預實驗結果看，人字果屬的化學成分獨具特色。擬選擇耳狀人字果、蕨葉人字果、縱肋人字果和人字果4種，進行酶切位點相關DNA測序（RAD-Seq）。只有分別帶有接頭1和接頭2的酶切位點周邊的DN段會得到有意義的擴增，即為RAD標簽（圖4）[45]。將所有RAD標簽序列連起來即代表物種的簡化基因組，可用于同屬物種或同種各居群的基因組親緣關系推斷。在進化史近期發(fā)生快速輻射分化的同屬物種，往往由于有限幾個分子標記的系統(tǒng)發(fā)育信號不足和/或基因樹沖突，使得其親緣關系難以辨清。人字果屬和鐵線蓮屬以及毛茛目其他多屬均有此問題。以RAD-Seq為代表的簡化基因組測序能提供關于物種基因組進化和雜交的全局觀點，且無需事先知曉物種基因組的完整序列。基于此探索的科學問題：4種人字果的基因組親緣關系是什么;粉背葉人字果（進行轉(zhuǎn)錄組測序）與這4種人字果的親緣關系;化學分類與分子分類是否一致;如何從起源和進化角度解釋;本屬與唐松草亞科其他屬的藥用親緣關系。

圖4 RAD-Seq技術路線

Fig.4 Schematic representation of RAD-Seq pipeline

在藥用親緣學框架下進行中藥資源研究的一個代表性例證是關于烏頭屬的親緣學研究[46-47]。毛莨科烏頭屬全世界約有300余種，其中超過半數(shù)分布在中國。發(fā)現(xiàn)牛扁亞屬是以牛扁堿和C18-二萜生物堿為主的類群，由于其毒性中等，因而可從中尋找鎮(zhèn)痛、抗炎等新藥前體[46]。烏頭亞屬下唐古特烏頭系和圓葉烏頭系是以內(nèi)酯型二萜生物堿為主的類群，毒性較小，是新藥尋找的重點研究類群。褐紫烏頭系則以C20-二萜生物堿如光翠雀堿和宋果靈為主，雜有高度進化的烏頭堿型二萜生物堿如烏頭堿等成分?；瘜W分類上不支持其獨立成為一個分支。顯柱烏頭系是以含大茴香酸酯基的烏頭堿型二萜生物堿以及塔拉薩敏和查斯曼寧胺醇類為主的類群，是塊根較大的“大烏頭”的主要來源，具大毒。烏頭系以含15-羥基的單酯、雙酯或多酯以及胺醇類烏頭堿型二萜生物堿為主，且酯基中無大茴香酸酯基，此系是草烏的主要植物來源，具大毒。顯柱烏頭系，烏頭系，興安烏頭系和蔓烏頭系可能代表烏頭亞屬進化的類群。從二萜生物堿化學成分來看，露蕊烏頭亞屬與烏頭屬另外2個亞屬差別很大，結合分子系統(tǒng)發(fā)育研究，形態(tài)學和細胞學結果，支持其為一單獨屬，介于翠雀屬和烏頭屬之間[15，48]。基于細胞核和葉綠體DNA序列的分子系統(tǒng)樹將形態(tài)極相近的九系分為2個群[47，49]， 一為甘青烏頭系， 圓葉烏頭系， 保山烏頭系和短柄烏頭系，均非單系群而是彼此交織;另一為烏頭系， 興安烏頭系， 顯柱烏頭系， 蔓烏頭系和準噶爾烏頭系，亦均非單系群， 化學分類數(shù)據(jù)支持此分群。為了烏頭資源的可持續(xù)利用和發(fā)現(xiàn)高效低毒的新化合物， 有必要將近年涌現(xiàn)的高通量技術用于烏頭研究。基因組學和轉(zhuǎn)錄組學技術將在促進烏頭生物活性化合物研究中發(fā)揮關鍵作用。

毛茛科是一個比較原始的真雙子葉植物類群，已知代表性藥用化合物包括芐基異喹啉生物堿、毛茛苷、三萜皂苷、二萜生物堿等。作者結合近年植物化學研究進展，對毛茛科所含主要化學成分類型和分布進行了系統(tǒng)歸納總結。毛茛苷和木蘭花堿在一些屬（例如毛茛屬、鐵線蓮屬、驢蹄草屬等）共存，而非交替出現(xiàn)[2]。結合了療效數(shù)據(jù)[50]的藥用親緣分析[7， 51]， 支持基于分子標記和形態(tài)數(shù)據(jù)提出的分類系統(tǒng)[44]。毛茛科可分為5個亞科： 毛茛亞科、唐松草亞科、黃連亞科、黃毛茛亞科、白根葵亞科。毛茛亞科可分為10族。鐵線蓮屬與白頭翁屬和銀蓮花屬均屬于銀蓮花族，均含較多五環(huán)三萜皂苷;鐵線蓮屬還含有黃酮、花青素、木質(zhì)素、香豆素、生物堿等[52-53]，其中五環(huán)三萜皂苷已用于化學分類研究。升麻族中，類葉升麻屬和升麻屬的療效和化學成分相近， 因此兩屬的親緣關系也近[54]。由于它們果實的形態(tài)差異以及細胞學特征不同， 考慮這兩屬為升麻族植物的一個分支， 且類葉升麻屬較升麻屬更為進化。從化學分類學的角度來看， 鐵破鑼屬含有特殊鐵破鑼皂苷可以成為一個獨立的分支?；诩毎薎TS序列的系統(tǒng)發(fā)育樹支持以上分析[49，55]。黃三七屬既和鐵破鑼屬一樣含有五環(huán)三萜和鐵破鑼型環(huán)阿爾廷烷四環(huán)三萜類， 又和升麻屬、類葉升麻屬一樣含有吲哚生物堿， 因此認為它是鐵破鑼屬和升麻屬、類葉升麻屬之間的過渡類型[54]?？蓮拿喛聘髯暹x擇10個代表種（貓爪草、小木通、美花草、星果草、驢蹄草、升麻、鐵筷子、黑種草、北烏頭、金蓮花），進行高通量轉(zhuǎn)錄組測序，從組裝的Unigene中找到單拷貝直系同源基因（>400），聯(lián)用這些基因序列構建系統(tǒng)進化樹，結合化學和形態(tài)分類，藥理活性和傳統(tǒng)藥物學資料，考察轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)在藥用親緣關系推斷中的可用性。近年藥用親緣研究還涉及小檗科[56]，百合科貝母屬[57]， 冬青科冬青屬[58]，五味子科[59]和唇形科鼠尾草屬[60]等。這些研究均需要在組學層面繼續(xù)深化。

4 結論與展望

中國文明醫(yī)藥智慧肇始于原始文化，當時即有博物學知識的積累，包括對人居環(huán)境周邊的生態(tài)和動植物的基本認識，“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”，這里便蘊含著中藥資源學和藥用親緣學的萌芽。梳理中藥資源學知識譜系，1980年肖培根提出的藥用植物親緣學是年輕的成員，結合形態(tài)分類、化學分類、療效特征研究藥用植物，有可能發(fā)現(xiàn)自然界隱藏著的決定論的規(guī)律。技術哲學家唐?伊德認為，技術的居間調(diào)節(jié)作用改變了人類直接經(jīng)驗到的世界[61]，使得客觀對象的新特征能顯現(xiàn)出來，提供給人類一種新的視野。高精尖的實驗技術仿佛沒有極限，基因組學，代謝組學和相關技術的涌現(xiàn)不斷刷新著對于中藥資源和藥用親緣關系的認識，并正在促成研究范式轉(zhuǎn)換。新范式的形成將成為藥用基因組親緣學由概念走向成熟理論和實踐應用的標志。

藥用植物親緣學研究藥用植物的植物親緣關系，化學成分和療效（傳統(tǒng)療效和藥理活性）間的相關性[4]，交叉性和涉及多學科是其特點，故這門學科的成長需要開放地吸收有關領域的新知識和新技術。藥用親緣學的研究領域廣泛，其背后更廣闊的背景是中國文明天人合一的古老智慧和中藥傳統(tǒng)文化積淀的博物學資源。藥用親緣學不是封閉的單一學科，而是圍繞藥用植物親緣關系展開多維度透視的交叉學科群，其研究范式開放，知識譜系不斷延伸，呈現(xiàn)快速發(fā)展態(tài)勢。藥用基因組親緣學（pharmacophylogenomics）擴展了藥用親緣學研究的內(nèi)涵，可視為藥用親緣學的升級版，將有力推動藥用植物資源的開發(fā)和可持續(xù)利用[62]，并期待其引領中藥資源實踐導向的交叉學科創(chuàng)新。

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