導(dǎo)語(yǔ)：如何才能寫(xiě)好一篇表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公文云整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

1.巴氏小體案例在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

2.下一代測(cè)序技術(shù)在表觀遺傳學(xué)研究中的重要應(yīng)用及進(jìn)展

3.遺傳學(xué)教學(xué)中在細(xì)胞與分子水平上理解等位基因的顯性與隱性

4.果蠅唾腺多線染色體研究進(jìn)展及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

5.以人類血型為遺傳學(xué)案例教學(xué)的思考與實(shí)踐

6.表觀遺傳學(xué)藥物的研究進(jìn)展

7.表遺傳學(xué)幾個(gè)重要問(wèn)題的述評(píng)

8.構(gòu)建優(yōu)質(zhì)教學(xué)體系,促進(jìn)《遺傳學(xué)》精品教育

9.小鼠毛色遺傳的控制機(jī)制及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

10.肝癌發(fā)生的分子遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)研究

11.景觀遺傳學(xué)原理及其在生境片斷化遺傳效應(yīng)研究中的應(yīng)用

12.以遺傳信息為主線的遺傳學(xué)教學(xué)架構(gòu)及與其他課程的銜接

13.認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

14.我國(guó)高校遺傳學(xué)教材的出版與使用現(xiàn)狀的調(diào)查

15.表觀遺傳學(xué):生物細(xì)胞非編碼RNA調(diào)控的研究進(jìn)展

16.表觀遺傳學(xué)視角下運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的機(jī)制分析

17.遺傳學(xué)與基因組學(xué)整合課程探討

18.表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

19.癲癇表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

20.不僅僅是遺傳多樣性:植物保護(hù)遺傳學(xué)進(jìn)展

21.利用文獻(xiàn)精讀教學(xué)新模式優(yōu)化遺傳學(xué)教學(xué)

22.2015年中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究領(lǐng)域若干重要進(jìn)展

23.發(fā)展行為遺傳學(xué)簡(jiǎn)介

24.光遺傳學(xué)技術(shù)應(yīng)用于動(dòng)物行為學(xué)在神經(jīng)回路中的研究進(jìn)展

25.表遺傳學(xué)推動(dòng)新一輪遺傳學(xué)的發(fā)展

26.生物教育專業(yè)《遺傳學(xué)》教學(xué)改革的探索

27.糖尿病腎病遺傳學(xué)研究進(jìn)展

28.腫瘤表觀遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)的聚類分析

29.淺談高?！哆z傳學(xué)》課程教學(xué)改革與實(shí)踐

30.2015年中國(guó)微生物遺傳學(xué)研究領(lǐng)域若干重要進(jìn)展

31.利用經(jīng)典文獻(xiàn)優(yōu)化《遺傳學(xué)》雙語(yǔ)教學(xué)

32.孟德?tīng)柾愣够蚩寺〉难芯窟M(jìn)展及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

33.表觀遺傳學(xué)在肺癌診治中的研究進(jìn)展

34.人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向

35.害蟲(chóng)遺傳學(xué)控制策略與進(jìn)展

36.表觀遺傳學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)展

37.阿爾茲海默病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制及相關(guān)藥物研究

38.胃癌遺傳學(xué)及表遺傳學(xué)研究進(jìn)展

39.遺傳學(xué)在膽管細(xì)胞癌發(fā)展中的重要性

40.子癇前期表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

41.行為遺傳學(xué):從宏觀到微觀的生命研究

42.遺傳學(xué)史在遺傳學(xué)教學(xué)中的作用

43.男性不育的遺傳學(xué)評(píng)估

44.表觀遺傳學(xué)與腫瘤干細(xì)胞

45.開(kāi)放式教學(xué)在遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的探索與實(shí)踐

46.表觀遺傳學(xué)調(diào)控與婦科腫瘤發(fā)生、演進(jìn)及治療的研究進(jìn)展

47.規(guī)律運(yùn)動(dòng)干預(yù)人類衰老過(guò)程的表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

48.表觀遺傳學(xué)及其在同卵雙生子研究中的新進(jìn)展

49.分子群體遺傳學(xué)方法處理鯉形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的適用性

50.番茄果重?cái)?shù)量性狀基因的研究進(jìn)展及在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用 

51.遺傳學(xué)教學(xué)中遺傳學(xué)史及科學(xué)方法論的教育

52.景觀遺傳學(xué):概念與方法

53.孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

54.肺癌表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展

55.腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究

56.遺傳學(xué)課程群的設(shè)置和思考

57.《遺傳學(xué)》課程的建設(shè)與優(yōu)化

58.表觀遺傳學(xué)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的研究進(jìn)展

59.遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)體系的改進(jìn)

60.肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

61.保護(hù)生物學(xué)一新分支學(xué)科——保護(hù)遺傳學(xué)

62.表觀遺傳學(xué)在淋巴系統(tǒng)腫瘤研究中的新進(jìn)展

63.大腸癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

64.重視經(jīng)典遺傳學(xué)知識(shí)體系構(gòu)建和學(xué)生自學(xué)能力的培養(yǎng)

65.植物化學(xué)遺傳學(xué):一種嶄新的植物遺傳學(xué)研究方法

66.關(guān)聯(lián)分析及其在植物遺傳學(xué)研究中的應(yīng)用

67.表觀遺傳學(xué)及現(xiàn)代表觀遺傳生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展

68.三陰性乳腺癌與表觀遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

69.構(gòu)建培養(yǎng)新型醫(yī)學(xué)人才的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程體系改革

70.骨髓增生異常綜合征的遺傳學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展

71.釘螺遺傳學(xué)及其生物學(xué)特性的研究進(jìn)展

72.羞怯:來(lái)自行為遺傳學(xué)的觀點(diǎn)

73.遺傳學(xué)探究性實(shí)驗(yàn)教學(xué)的思考及實(shí)踐

74.“教學(xué)、實(shí)踐、科研、臨床”四位一體的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)體系建設(shè)探索與實(shí)踐

75.國(guó)內(nèi)高校遺傳學(xué)教材發(fā)展研究

76.男性生殖遺傳學(xué)檢查專家共識(shí)

77.腫瘤表遺傳學(xué)研究的進(jìn)展

78.創(chuàng)新性遺傳學(xué)大實(shí)驗(yàn)對(duì)提高大學(xué)生綜合能力的研究

79.白內(nèi)障表觀遺傳學(xué)研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展

80.遺傳學(xué)研究性實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式探索與創(chuàng)新人才培養(yǎng)

81.表觀遺傳學(xué)在木本植物中的研究策略及應(yīng)用

82.高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合正向遺傳學(xué)手段在基因定位研究中的應(yīng)用

83.激發(fā)與培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)遺傳學(xué)興趣的教學(xué)途徑

84.從表觀遺傳學(xué)開(kāi)展復(fù)雜性疾病證候本質(zhì)的研究

85.藍(lán)藻分子遺傳學(xué)十年研究進(jìn)展

86.建設(shè)遺傳學(xué)課件體系 提高多媒體教學(xué)質(zhì)量

87.表觀遺傳學(xué)與腫瘤

88.原發(fā)性肝癌的表觀遺傳學(xué)及其治療

89.青少年焦慮、抑郁與偏差行為的行為遺傳學(xué)研究

90.兒童孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

91.本科生遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的改革探討

92.與閉經(jīng)有關(guān)的遺傳學(xué)問(wèn)題

93.多媒體教學(xué)在遺傳學(xué)“三點(diǎn)測(cè)驗(yàn)”教學(xué)中的實(shí)踐

94.一個(gè)實(shí)用的群體遺傳學(xué)分析軟件包——GENEPOP3.1版

95.論從“腎為先天之本”到“中醫(yī)遺傳學(xué)”

96.《遺傳學(xué)》多媒體教材的編寫(xiě)與實(shí)踐

97.肺癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

98.無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前遺傳學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展

篇2

關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué)；腫瘤

中圖分類號(hào)：Q3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-0432（2011）-03-0069-1

表觀遺傳是1942 年由Waddington 提出的[1]。表觀遺傳學(xué)在基因調(diào)控、表達(dá)和遺傳中發(fā)揮著重要作用，還在腫瘤與免疫等疾病的診治中具有獨(dú)特的意義。

1 DNA甲基化異常與腫瘤發(fā)生

（1）DNA甲基化修飾腫瘤細(xì)胞整個(gè)基因組中普遍存在低甲基化[2]。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)因?yàn)榈图谆拇蠓秶霈F(xiàn)而引起改變，通過(guò)降低染色的質(zhì)凝聚程度，可以使基因組的不穩(wěn)定性增加，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。DNA的甲基化是由S2腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，使胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶(mC) 的反應(yīng)。在一般的狀態(tài)下，基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島是沒(méi)有發(fā)生甲基化的，如果發(fā)生甲基化，就會(huì)使基因不發(fā)生轉(zhuǎn)錄。在這種情況下，一些抑制癌癥的基因、DNA修復(fù)的基因等等就會(huì)失去功用，使正常細(xì)胞的培養(yǎng)與調(diào)控發(fā)生改變以及DNA損害不能被及時(shí)復(fù)原[3]，從而產(chǎn)生腫瘤。

（2）組蛋白乙?；揎椊M蛋白是一類小分子堿性基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，具有五種類型：H1、H2a、H2b、H3、H4，它們能夠與DNA中帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)相互作用。組蛋白乙?；福℉AT）是組蛋白乙?；年P(guān)鍵酶，組蛋白的乙?；潭染褪怯善錄Q定著，與腫瘤異?；虮磉_(dá)有關(guān)。在HAT基因剔除試驗(yàn)中，p300-/-小鼠在妊娠的早期就死亡了，其神經(jīng)形成、細(xì)胞增殖和心臟發(fā)育等方面存在很多缺點(diǎn)；p300-/+小鼠的胚胎期的死亡數(shù)量非常多，在胚胎分開(kāi)的細(xì)胞中包含特異性的轉(zhuǎn)錄缺點(diǎn)與增殖障礙[4]。

（3）染色質(zhì)重組染色質(zhì)重組是指染色質(zhì)的位置、結(jié)構(gòu)等包括緊縮的染色質(zhì)絲在核小體連接處松開(kāi)，從而使染色質(zhì)發(fā)生釋放，顯出了轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子區(qū)中的順式作用元件，使其可能與反式作用因子結(jié)合[5]。染色質(zhì)重組能夠調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)還參與一些最基礎(chǔ)的細(xì)胞生理過(guò)程，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。染色質(zhì)重組的不同能夠?qū)е碌哪[瘤也不不同，由此我們知道這些生理過(guò)程通過(guò)相互聯(lián)系而起到作用的。研究表明不同的染色質(zhì)重組途徑之間存在著相互作用[6]，但是在腫瘤發(fā)生過(guò)程中染色質(zhì)重組途徑之間的確切關(guān)系，仍然有待于研究人員去進(jìn)一步地探索。

2 表觀遺傳修飾與抗腫瘤作用

（1）DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制物DNA甲基化是一種可逆的過(guò)程，因此，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的性能已成為研究抗腫瘤作用的新方法。5-氮雜胞嘧啶核苷（azacytidine）與5-氮雜脫氧胞嘧啶核苷（5-aza-2’-deoxycytidine）是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的有效抑制劑。有資料表明，在使用5-aza-2’-deoxycytidine 后使用zebularine，能夠非常好的地誘導(dǎo)并穩(wěn)定p16基因的表達(dá)。

（2）組蛋白乙?；种苿┤旧w結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)受到組蛋白的乙?；揎椀挠绊?，但是該修飾過(guò)程是可逆的，這就為腫瘤的治療提供了新的思路。目前，研究最多的是HDAC抑制劑，到現(xiàn)在為止已開(kāi)發(fā)出很多結(jié)構(gòu)不同的HDAC抑制劑。主要有環(huán)狀四肽類、羥肟酸衍生物、苯甲酰胺類衍生物、氨基甲酸酯類衍生物及酮類。研究發(fā)現(xiàn)用HDAC抑制劑診治幾種類型的白血病和實(shí)體瘤，結(jié)果非常好，副作用小，傳統(tǒng)的化療藥物好很多。

3 應(yīng)用前景

研究表觀遺傳中各種突變致病因子的作用機(jī)理，可以幫助我們闡明表觀遺傳的機(jī)制，為新方案的設(shè)計(jì)、新藥的研制提供科學(xué)的依據(jù)。人們可根據(jù)表觀遺傳學(xué)信息能被一些化學(xué)物品所逆轉(zhuǎn)的原理, 對(duì)疾病治療進(jìn)行探討。如可通過(guò)DNA甲基化抑制劑防止腫瘤的發(fā)生, 也可用去甲基化物質(zhì)使抑癌基因及DNA修善基因的功用得以恢復(fù), 以達(dá)到治療腫瘤的目的。

參考文獻(xiàn)

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[2] StresemannC，BruecknerB，MuschT,etal．Funtional diversity of DNA methyltransferase inhibitors in human cancer cell lines [J].Cancer Res，2006,66(5):2794-2800.

[3] Widschwendter A,Muller HM，F(xiàn)iegl H，et al.DNA methylation in serum and tumors of cervical cancer patients[J].Clin Cancer Res,2004,10(2)：565.

[4] 劉鵬,王一理,司履生.組蛋白乙?；捌渑c腫瘤的關(guān)系［J］.中華病理學(xué)雜志，2002(3):263-265.

[5] MasieroM,NardoG,lndraccoloS，etal．RNA interference：implications for cancer treatment[J].Mol Aspects Med,2007,28(1):143-153.

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[7] 尤程程,黃利鳴.DNA甲基化與腫瘤［J］.廣東醫(yī)學(xué),2009

篇3

表觀遺傳學(xué)（epigenetics)是與遺傳學(xué)（genetic)相對(duì)應(yīng)的概念，是對(duì)經(jīng)典遺傳學(xué)的有益補(bǔ)充；其認(rèn)為在不改變基因序列的條件下，生物體從基因到基因表型之間存在一種調(diào)控，這種機(jī)制即“表觀遺傳學(xué)”的含義。盡管已被提出70余年,但直到近10余年，隨著科學(xué)家們對(duì)這種“獲得性遺傳”的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，才成為生命科學(xué)界最熱門(mén)的研究之一。因此,研究者們轉(zhuǎn)換思維，從表觀遺傳學(xué)角度對(duì)AD發(fā)病及治療進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了一系列表觀修飾的關(guān)鍵酶類，以及對(duì)這些酶類發(fā)揮影響的藥物，從而為AD藥物研發(fā)提供了新的思路和研究方向。本文擬就AD的表觀遺傳學(xué)治療研究綜述如下。

1阿爾茨海默?。ˋD)概況

阿爾茨海默?。ˋD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。它是最常見(jiàn)的癡呆類型，西方國(guó)家[中50%?70%的癡呆屬于AD。其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涵蓋了遺傳和環(huán)境的危險(xiǎn)因素，涉及成千上萬(wàn)個(gè)基因表達(dá)的改變，以及多種信號(hào)途徑的上調(diào)，如P淀粉樣肽W-amyloidpeptide,Ap)的沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝、血管因素及細(xì)胞凋亡周期異常等。ad的典型病理改變包括突觸喪失、某些神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、神經(jīng)元內(nèi)異常物質(zhì)沉積以及選擇性腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，使大腦受累區(qū)域廣泛萎縮，導(dǎo)致記憶力喪失伴行為改變和人格異常，嚴(yán)重者可影響工作及社會(huì)生活。受累區(qū)域常會(huì)出現(xiàn)A沉積、老年斑（senileplaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白過(guò)度磷酸化等。疾病逐漸進(jìn)展惡化，甚至累及生命。遺憾的是目前尚缺乏延緩或阻礙疾病進(jìn)展的治療手段。

在AD中，涉及神經(jīng)元退行性改變的基因達(dá)200余個(gè),越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有基因序列改變的情況下，某些機(jī)制也可以決定致病基因何時(shí)或怎樣表達(dá)，最終導(dǎo)致AD發(fā)病。因此，AD基因組并不能完全解釋發(fā)病機(jī)制[14]。已知編碼APP、PSEN1和PSEN2的基因僅可導(dǎo)致家族性早發(fā)型AD(early-onsetAD,EOAD);而大多數(shù)（約95%)AD均為晚發(fā)型AD(late-onsetAD,LOAD)或散發(fā)型。因此可以推斷，表觀遺傳現(xiàn)象或環(huán)境因素參與了LOAD的致病。這就部分解釋了為什么同一家族中有的家庭成員發(fā)病而另一些不發(fā)??；而且，在年輕的同卵雙胞胎中基因組無(wú)實(shí)質(zhì)上的差異，而在同一老年雙胞胎中其基因表觀遺傳學(xué)上存在顯著差異。

大量研究數(shù)據(jù)證實(shí)，基因-環(huán)境相互作用在AD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、毒素、環(huán)境暴露及人的生活行為,都可以在不改變基因組序列的條件下使基因激活或沉默。目前已知的可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要分兩大類：①基因選擇性轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：包括基因組DNA甲基化，多種組蛋白甲基化及乙酰化等修飾；②基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控：包括微小RNA(microRNA,miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA)等非編碼RNA的調(diào)節(jié)，以及沉默的核糖體RNA(ribosomalRNA,rRNA)基因。除此之外，染色體重塑、基因印記、X染色體失活也屬于表觀遺傳學(xué)范疇。

2表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)的涵義即在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型?；緳C(jī)制即：通過(guò)多種基因修飾，影響基因轉(zhuǎn)錄和（或）表達(dá)，從而參與調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老及病理過(guò)程。至此，表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)極大豐富了傳統(tǒng)遺傳學(xué)的內(nèi)容，使人們認(rèn)識(shí)到遺傳信息可以有兩種形式：即DNA序列編碼的“遺傳密碼”和表觀遺傳學(xué)信息。它和DNA序列改變不同的是,許多表觀遺傳的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)是可逆的，這就為許多疾病的治療開(kāi)創(chuàng)了樂(lè)觀的前景。

2.1組蛋白修飾

組蛋白在DNA組裝中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，利用核心組蛋白的共價(jià)修飾傳遞表觀遺傳學(xué)信息。這些修飾主要包括組蛋白甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸殘基N-末端的SUMO化;其中組蛋白氨基末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是修飾的主要靶點(diǎn),這些組蛋白翻譯后修飾(post-translationalmodifications,PTMs)對(duì)基因特異性表達(dá)的調(diào)控，是其表觀遺傳學(xué)的重要標(biāo)志。正常機(jī)體內(nèi)，組蛋白修飾保持著可逆的動(dòng)態(tài)平衡。一般而言,組蛋白乙酰化是在組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)的催化下，從乙酰輔酶A上轉(zhuǎn)移乙?；浇M蛋白N-末端的賴氨酸殘基上；由于乙酰化中和了組蛋白的正電荷，使組蛋白末端和相關(guān)DNA帶負(fù)電荷磷酸基團(tuán)之間的作用減弱，降低了組蛋白和DNA之間的親和力，這種染色質(zhì)構(gòu)象的放寬有助于轉(zhuǎn)錄因子向靶基因片段聚集并利于轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行。而去乙?；瘎t是組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs)將乙?；鶑囊阴；M蛋白轉(zhuǎn)移到乙酰輔酶A上，形成了致密的染色質(zhì)狀態(tài)，從而使基因轉(zhuǎn)錄下降或沉默。

2.2DNA甲基化

DNA甲基化較組蛋白修飾更進(jìn)一步，是表觀遺傳學(xué)的又一重要機(jī)制。DNA甲基化主要是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，將同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氫葉酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相鄰的胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位點(diǎn)。在人類基因組中，CpG以兩種形式存在：一種分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位點(diǎn)是甲基化的；另一種CpG呈密集分布于一定區(qū)域，稱之為“CpG島”（CpGislands),通常位于或接近基因啟動(dòng)子區(qū)（promoterregions),在正常人體基因組中處于非甲基化狀態(tài)。CpG島中的胞嘧啶甲基化可以阻礙轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表達(dá)抑制,而低甲基化的基因可增強(qiáng)基因表達(dá)或過(guò)表達(dá)。

2.3非編碼RNA

表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及維持細(xì)胞周期的沉默rRNA基因的一部分。

miRNA是較短的雙鏈RNA分子，約有22個(gè)核苷酸，來(lái)源于機(jī)體自身基因即細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中較大的RNA前體，有自己的啟動(dòng)子和調(diào)控元件。人類基因組中有約700?800個(gè)miRNA。這些小分子RNA在轉(zhuǎn)錄后通過(guò)綁定靶mRNA,從而抑制轉(zhuǎn)錄或誘導(dǎo)mRNA分裂降解。大多數(shù)miRNA具有高度保守性和組織特異性，可以調(diào)控機(jī)體中30%?50%的蛋白質(zhì)編碼基因。siRNA長(zhǎng)短與miRNA相似，作用方式也有很多相同之處，區(qū)別在于siRNA可以體外合成,多由外源性導(dǎo)入或感染誘導(dǎo)產(chǎn)生。

重復(fù)rRNA基因的復(fù)制為真核生物核糖體提供了初始活性位點(diǎn)，在基因表達(dá)中是蛋白質(zhì)合成的熱點(diǎn)區(qū)。不同細(xì)胞類型可表現(xiàn)不同的活性rRNA比率,提示隨著細(xì)胞發(fā)育分化，rRNA基因拷貝數(shù)比例會(huì)發(fā)生改變。沉默rRNA的表觀遺傳學(xué)方式在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了動(dòng)態(tài)平衡。

2.4染色質(zhì)重塑、基因印記和X染色體失活

染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling)指基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和重組等過(guò)程中，核小置和結(jié)構(gòu)及其中的組蛋白發(fā)生變化，引起染色質(zhì)改變的過(guò)程；主要機(jī)制即致密的染色質(zhì)發(fā)生解壓縮，暴露基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)中的特定結(jié)合位點(diǎn)，使轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor,TF)更易與之結(jié)合?；蛴∮?geneticimprinting)指來(lái)自親本的等位基因在發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生特異性的加工修飾，導(dǎo)致子代體細(xì)胞中兩個(gè)親本來(lái)源的等位基因有不同的表達(dá)方式，即一個(gè)等位基因有表達(dá)活性，另一等位基因沉默。X染色體失活指雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象,即X染色體被包裝成異染色質(zhì)，進(jìn)而因功能受抑制而沉默化，使雌性不會(huì)因?yàn)閾碛袃蓚€(gè)X染色體而產(chǎn)生兩倍的基因產(chǎn)物。

3AD的表觀遺傳學(xué)3.1組蛋白修飾

研究顯示，在AD中存在組蛋白的PTMs。組蛋白3(histone3,H3)磷酸化作為激活有絲分裂的關(guān)鍵步驟，可使AD海馬神經(jīng)元呈過(guò)磷酸化狀態(tài)。對(duì)APP/PS1突變小鼠和野生型小鼠進(jìn)行條件恐懼訓(xùn)練,結(jié)果顯示前者乙酰化H4較野生小鼠組降低50%;之后對(duì)突變組進(jìn)行HDAC抑制劑（histonedeacetylasesinhibitors,HDACIs)曲古抑菌素A的治療，顯示前者乙酰化H4水平出現(xiàn)了上升。在一項(xiàng)皮層神經(jīng)元培養(yǎng)模型研究中，APP過(guò)度表達(dá)則可導(dǎo)致H3和H4乙?；档?，以及c-AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)水平下降;而CREB則是腦神經(jīng)元中激活記憶相關(guān)基因，形成長(zhǎng)期記憶的關(guān)鍵蛋白?？傊?，盡管在AD患者、AD動(dòng)物模型及AD培養(yǎng)模型中，都出現(xiàn)了組蛋白修飾,但這個(gè)過(guò)程是極其復(fù)雜的,特異性位點(diǎn)會(huì)因功能狀態(tài)不同而出現(xiàn)組蛋白乙?；黾踊驕p少。

3.2DNA甲基化

3.2.1相關(guān)基因的甲基化研究顯示，盡管很難判

斷AD中甲基化程度是升高還是下降，但12個(gè)甲基化的AD特異性基因表現(xiàn)出了顯著的“表觀偏移”；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，在DNMT1啟動(dòng)子內(nèi)一些CpG位點(diǎn)也表現(xiàn)出年齡相關(guān)的表觀偏移。研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸、甲硫氨酸及Hcy代謝與DNA甲基化機(jī)制顯著關(guān)聯(lián)。例如，人類及動(dòng)物模型葉酸缺乏將導(dǎo)致基因組整體低甲基化，而補(bǔ)充葉酸則可部分逆轉(zhuǎn)甲基化程度。Smith等研究發(fā)現(xiàn)，衰老及AD人群中都出現(xiàn)了葉酸缺乏和甲硫氨酸-Hcy周期的改變。另一研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（cerebro-spinalfluid,CSF)中葉酸顯著下降，同樣下降的還有CSF及腦組織中SAM。同時(shí)還觀察到AD患者腦組織中S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)及血漿中Hcy的升高，后者可抑制DNA甲基化。

目前已知的AD相關(guān)基因主要包括：p淀粉樣蛋白前體（APP)基因、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因、p-分泌酶（BACE)基因、sortilin相關(guān)受體基因(sortilin-relatedreceptor1gene,SORL1)以及白介素1a(IL-1a)和白介素6(IL-6)基因等。其中，APP基因、BACE基因或PS1基因均存在可調(diào)控的CpG甲基化位點(diǎn)。有研究顯示,一例AD尸檢的大腦皮層中APP基因發(fā)生了完全去甲基化，而正常樣本或匹克氏?。≒ick’sdisease)患者樣本則沒(méi)有這種變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏所致的BACE和PS1基因表達(dá)增強(qiáng)，可通過(guò)補(bǔ)充SAM而恢復(fù)正常。同樣，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予APP過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠缺乏葉酸、B12及B6的飲食，可以使SAH升高并上調(diào)PS1和BACE的表達(dá)，以及促進(jìn)A的沉積和出現(xiàn)認(rèn)知障礙。在LOAD尸檢標(biāo)本中，研究者發(fā)現(xiàn)了著名的“年齡依賴的表觀遺傳學(xué)漂移”(age-dependentepigeneticdrift);對(duì)CpG島異常的表觀遺傳學(xué)控制,可能促成了LOAD的病理變化,因此，“表觀遺傳學(xué)漂移”可能是LOAD個(gè)體易感的重要機(jī)制。

3.2.2Tau蛋白相關(guān)的甲基化Tau蛋白是一種微管結(jié)合蛋白（microtubulebindingprotein,MAP),它能與神經(jīng)軸突內(nèi)的微管結(jié)合，具有誘導(dǎo)與促進(jìn)微管形成，防止微管解聚、維持微管功能穩(wěn)定的功能。對(duì)記憶和正常大腦功能起重要作用。然而，在AD中,Tau蛋白不僅不再發(fā)揮正常功能，還會(huì)因異常磷酸化或糖基化等改變了Tau蛋白的構(gòu)象，使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛破壞，形成以Tau蛋白為核心的NFT,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損或神經(jīng)元丟失。

人體在正常條件下，Tau蛋白啟動(dòng)子的AP2結(jié)合位點(diǎn)是非甲基化的，但SP1和GCF結(jié)合位點(diǎn)則被甲基化。而隨著年齡的增加，SP1作為一種轉(zhuǎn)錄激活位點(diǎn)甲基化程度升高,GCF作為啟動(dòng)子抑制位點(diǎn)則逐漸去甲基化，因此總體而言Tau蛋白的基因表達(dá)是下調(diào)的。尤其在額葉及海馬區(qū)域，正常Tau蛋白也出現(xiàn)了年齡相關(guān)的下降。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一種針對(duì)磷酸化Tau蛋白的去磷酸化酶，PP2A催化亞基的甲基化可以激活該酶。研究顯示，在APP及PS1基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠中，PP2A的甲基化程度顯著下降，結(jié)果顯示Tau蛋白磷酸化增高。對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元添加葉酸拮抗劑甲氨蝶呤，也可導(dǎo)致PP2A去甲基化，從而增加Tau蛋白的磷酸化程度。另外，還有研究顯示，Hcy可以使PP2A的甲基化程度及活性下降,而添加葉酸和B12則可以逆轉(zhuǎn)這個(gè)過(guò)程?？傊?，Tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素；而其中磷酸化相關(guān)酶類的甲基化程度,成為影響Tau蛋白磷酸化的重要因素。

3.2.3異常的細(xì)胞周期和神經(jīng)元凋亡研究證實(shí),細(xì)胞周期異常和神經(jīng)元凋亡是AD神經(jīng)退行性變的常見(jiàn)機(jī)制。AD神經(jīng)元中細(xì)胞周期及凋亡途徑關(guān)鍵因子受DNA甲基化影響并發(fā)生上調(diào)。包括細(xì)胞周期素B2基因、caspase-1基因、caspase-3基因等。這些相關(guān)基因的低甲基化使細(xì)胞進(jìn)入異常細(xì)胞周期。同樣,高Hcy可使培養(yǎng)神經(jīng)元凋亡，也間接證實(shí)了低甲基化導(dǎo)致異常細(xì)胞周期；而使用SAM還可起到拮抗細(xì)胞凋亡的效果。

3.3A與miRNA

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以調(diào)節(jié)APP的表達(dá)、APP處理、A聚積以及BACE1的表達(dá)，從而導(dǎo)致A毒性改變或影響神經(jīng)再生。因而,miRNA失調(diào)可使APP表達(dá)及處理過(guò)程發(fā)生改變，最終引起神經(jīng)元存活率和神經(jīng)再生程度的改變。針對(duì)全球AD人群和正常老年人群的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，特異性miRNA水平存在顯著差異。研究顯示，在AD中APP相關(guān)miRNA顯著下降，而APPmRNA水平則保持平穩(wěn)，提示miRNA影響APP表達(dá)是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄而不是促進(jìn)APPmRNA的裂解；同時(shí)，在AD皮層中miRNA-106b出現(xiàn)顯著下降。具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.4AD與一碳代謝

葉酸代謝又稱為一碳代謝，需要SAM提供甲基。諸多研究表明,AD患者常存在血漿及CSF中Hcy升高（兩者濃度升高常呈正相關(guān))，血漿葉酸和B12水平下降，以及腦組織中SAM減少。早期暴露于缺乏葉酸及B族維生素飲食的動(dòng)物，其AD相關(guān)基因在腦組織中發(fā)生了表觀遺傳學(xué)修飾。SAM作為甲基化過(guò)程最重要的甲基來(lái)源，其產(chǎn)生及循環(huán)依賴于甲硫氨酸循環(huán)的正常進(jìn)行[11]。研究顯示,AD患者CSF中SAM出現(xiàn)顯著下降，口服SAM(1200mg,qd)4?8個(gè)月,可以使CSF中SAM濃度升高。同時(shí)，維生素B12缺乏可使SAM產(chǎn)生減少，從而影響甲基化。前瞻性隊(duì)列研究表明，高Hcy與AD高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而較高的葉酸攝入量可以降低老年人的AD風(fēng)險(xiǎn)。葉酸缺乏導(dǎo)致的SAM缺乏以及Hcy升高，使甲基化水平下降；并且，Hcy影響SAM和SAH水平，后兩者可調(diào)節(jié)DNA甲基化活性以及蛋白翻譯后修飾。另外，研究還發(fā)現(xiàn)Hcy可通過(guò)抑制甲基化，降低PP2A甲基化程度，從而導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)磷酸化、NFT及SP形成。因此，最關(guān)鍵機(jī)制即：葉酸/同型半胱氨酸代謝異常導(dǎo)致AD相關(guān)基因啟動(dòng)子的表觀遺傳修飾（CpG區(qū)域甲基化狀態(tài)的改變)，使基因沉默（高甲基化）或過(guò)度表達(dá)（低甲基化)，最終發(fā)生AD。

4表觀遺傳學(xué)在AD診療中的應(yīng)用研究

近年來(lái)，隨著表觀遺傳學(xué)在AD研究中的不斷進(jìn)步，研究者已逐漸將其應(yīng)用于AD的診斷及治療中，盡管多數(shù)還處于臨床前試驗(yàn)階段，但表觀遺傳學(xué)應(yīng)用于AD臨床的前景是樂(lè)觀并值得期待的。

4.1表觀遺傳學(xué)診斷手段

利用亞硫酸氫鈉進(jìn)行甲基化測(cè)序是檢測(cè)DNA甲基化的金標(biāo)準(zhǔn)。該方法利用鹽析法從血液中提取基因組DNA,經(jīng)過(guò)亞硫酸氫鹽處理后，變性DNA中胞嘧啶轉(zhuǎn)換為尿嘧啶，而5-mC則不發(fā)生轉(zhuǎn)換，因此在經(jīng)過(guò)PCR擴(kuò)增和DNA測(cè)序后，胸腺嘧啶則代表非甲基化胞嘧啶，而5-mC(主要為CpG二核苷酸）仍為胞嘧啶。繼而由該方法延伸出多個(gè)DNA甲基化分析法，例如：甲基化特異性PCR(methylationspecificPCR,MSP)、結(jié)合亞硫酸氫鹽限制性分析（combinedbisulfiterestrictionanalysis,COBRA)以及甲基敏感性單核苷酸引物(methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension,MS-SNuPE)等。然而，由于目前對(duì)AD相關(guān)基因甲基化的研究還不完善，只能在臨床前研究中應(yīng)用甲基化測(cè)序，用于對(duì)比分析AD中基因甲基化的真實(shí)狀態(tài)。

實(shí)時(shí)基因成像（real-timegeneticimaging)技術(shù)是另一種判斷基因表觀遺傳修飾的手段；該技術(shù)避免了尸檢或動(dòng)物研究，是一種新型的非侵入性的可視化基因調(diào)控檢測(cè)。磁共振波譜（MRspectroscopy,MRS)即是這樣一種特殊的磁共振成像，該技術(shù)可掃描到特定的蛋白，將來(lái)可使我們能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)基因表達(dá)變化的可視化實(shí)時(shí)檢測(cè)，理論上而言可以追蹤到DNA甲基化或組蛋白修飾的責(zé)任蛋白；因此，在一定程度上，將為AD的表觀遺傳學(xué)診斷和治療提供新的手段[39]。

此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase,FAAH)參與了AD的發(fā)病，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)FAAH易于從外周血中檢出，并可作為一個(gè)新的潛在的AD生物標(biāo)志物（biomarker),繼而用于AD的預(yù)測(cè)或診斷。然而，由于一些AD相關(guān)蛋白或酶類在外周血中易降解，穩(wěn)定的miRNA檢測(cè)已成為反映疾病的重要手段。由于大多數(shù)AD患者外周血單核細(xì)胞中存在各種miRNA的表達(dá)上調(diào)（如miR-371、miR-517等),且與其在AD腦中高表達(dá)相對(duì)應(yīng)，提示通過(guò)測(cè)定血漿及血單核細(xì)胞的miRNA譜變化,可作為AD診斷和病情評(píng)估的重要方法。

4.2AD的表觀遺傳學(xué)治療

表觀遺傳學(xué)對(duì)研究AD的發(fā)病機(jī)制和病程轉(zhuǎn)歸,以及研發(fā)新的藥物等方面開(kāi)拓了廣闊的空間。表觀遺傳學(xué)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，可充當(dāng)基因轉(zhuǎn)錄或表達(dá)的“開(kāi)關(guān)”，通過(guò)不同的基因修飾及調(diào)控基因表觀修飾相關(guān)酶類的活性，繼而達(dá)到在未改變DNA序列的情況下影響基因表型。因此，正是表觀遺傳學(xué)改變的“可逆性”，使與之相關(guān)藥物的研發(fā)成為AD治療研究的新方向和重點(diǎn)。

4.2.1HDACIs近年來(lái)，科學(xué)家們研發(fā)了多種新的HDACIs。根據(jù)化學(xué)形態(tài)主要分為4類：①短鏈脂肪酸類：如丁酸鈉、苯丁酸鹽和丙戊酸（valproicacid,VPA);②異輕肟酸（hydroxamicacid)類：如曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)、辛二酰苯胺異輕肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA);③環(huán)氧酮類：如trapoxinA和trapoxinB;④苯甲酰胺類：如MS-275。這些HDACIs與鋅依賴性HDAC蛋白（zinc-dependentHDACprotein,I、II及IV類組蛋白亞型）相互作用；煙酰胺作為NAD+前體，可以抑制III類HDAC蛋白。其中，研究最廣泛的是丁酸鈉、苯丁酸鹽、VPA、TSA和SAHA。

目前FDA批準(zhǔn)上市的是SAHA,-種治療T細(xì)胞淋巴瘤的新型化合物，不僅可增加組蛋白乙酰化水平，同時(shí)還可提高認(rèn)知。在神經(jīng)系統(tǒng)中，VPA具有抗驚厥和穩(wěn)定情緒的作用，因此這些作用可能與引起組蛋白乙?；淖冇嘘P(guān)；VPA還可以通過(guò)抑制GSK-3#介導(dǎo)的y-分泌酶裂解APP,從而抑制Ap的產(chǎn)生，減少A斑塊，最終緩解AD模型鼠的認(rèn)知功能障礙。Ricobaraza等研究顯示，4-苯基丁酸乙酯（PBA)可通過(guò)降低GSD-3#來(lái)降低AD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化，并可清除突觸間A沉積，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，從而恢復(fù)記憶并逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)障礙。而煙酰胺則可選擇性降低Tau蛋白磷酸化并增加乙?；腶微管蛋白。Fischer等也研究發(fā)現(xiàn)，非特異性HDACIs如VPA、TSA、4-苯基丁酸鈉及伏立諾他等，都可以通過(guò)不同的表觀遺傳機(jī)制影響Ap沉積和Tau蛋白過(guò)磷酸化，并可改善學(xué)習(xí)和記憶力。另外,HDACi丙戊酸可以降低APP的表達(dá)，減輕大腦中的A肽斑塊負(fù)擔(dān)；研究還證實(shí)，HDACI治療還可誘導(dǎo)樹(shù)突發(fā)芽，增加突觸數(shù)量，以及恢復(fù)學(xué)習(xí)行為和形成長(zhǎng)期記憶。Zhang等報(bào)道，口服HDACIMS-275可改善神經(jīng)炎癥和腦淀粉樣變，以及改善AD模型動(dòng)物的行為能力。這些研究提示,HDACIs可通過(guò)調(diào)節(jié)HDAC蛋白活性和Tau蛋白磷酸化水平，從而用于AD的治療.

HDACIs可選擇性抑制HDACs,導(dǎo)致組蛋白乙?；缴撸謴?fù)AD模型動(dòng)物中組蛋白乙?；郊疤岣邔W(xué)習(xí)和記憶能力。例如：Guan等發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦內(nèi)HDAC2過(guò)表達(dá)時(shí)，小鼠海馬神經(jīng)元樹(shù)突棘密度降低、突觸形成減少、CA1區(qū)LTP形成障礙、空間記憶和工作記憶損傷；而使用HDACIs則能夠促進(jìn)小鼠神經(jīng)元樹(shù)突棘和突觸的形成，改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶減退狀態(tài)。因此，HDAC2可能是HDACIs最適宜的治療靶點(diǎn)之一，可能使腦神經(jīng)元內(nèi)合成新的蛋白以改善或恢復(fù)AD患者記憶。除此之外,HDACIs對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)具有特異效應(yīng),可以在上調(diào)靶基因表達(dá)的同時(shí)下調(diào)其他基因;這種基因特異性常通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)控，后者可以識(shí)別特定啟動(dòng)子和增強(qiáng)子序列，并賦予靶基因特異性（gene-specificeffects),使之對(duì)HDACIs具有敏感性[44],繼而逆轉(zhuǎn)表觀遺傳改變。同時(shí)，應(yīng)用HDACIs治療AD還應(yīng)當(dāng)考慮其是否可穿透血腦屏障，因此，最近的一項(xiàng)研究研發(fā)了一種可進(jìn)入CNS(“CNS-penetrant”)的HDACIs(I類）EVP-0334,目前已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)用于AD治療。

眾所周知，AD大腦受累的主要區(qū)域?yàn)閮?nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及杏仁核等。研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比,AD患者皮質(zhì)中HDAC6蛋白水平升高了52%,而海馬中則升高了92%。HDAC6與Tau蛋白共同存在于核周，并發(fā)生相互作用；其中HDAC6具有獨(dú)立的微管蛋白脫乙?；傅幕钚?。使用HDAC6抑制劑Tubacin治療或敲除HDAC6,并不能影響HDAC6與Tau蛋白的相互作用，但可以減少Tau蛋白磷酸化[55]。通過(guò)結(jié)合HDAC6,Tau蛋白可抑制脫乙酰酶活性,從而導(dǎo)致微管蛋白乙?；黾?；在Tau蛋白過(guò)表達(dá)的細(xì)胞中也可見(jiàn)這種增加；說(shuō)明過(guò)量的Tau蛋白成為HDAC6的抑制劑，然而AD患者中正常Tau蛋白是減少的。文獻(xiàn)顯示，HDAC6的減少或丟失可改善聯(lián)想和空間記憶形成[56,57],以及阻斷A誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元線粒體運(yùn)輸障礙。最近有研究人員還發(fā)現(xiàn),HDAC6無(wú)效突變（nullmutation)可以挽救神經(jīng)元中Tau蛋白誘導(dǎo)的微管缺陷。他們采用遺傳和藥理學(xué)方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙?；富钚?，證實(shí)這種“挽救效應(yīng)”有可能是通過(guò)增進(jìn)微管乙?；閷?dǎo)的。這些研究結(jié)果表明,HDAC6有可能是AD和相關(guān)Tau病的一種獨(dú)特的有潛力的藥物靶點(diǎn),HDAC6抑制劑有望成為AD治療的新型藥物。

目前研究證實(shí)，HDACIs可用來(lái)治療神經(jīng)變性病、抑郁、焦慮情緒、認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)發(fā)育障礙,因此為AD的治療提供廣闊的前景。但現(xiàn)有的HDACIs存在生物利用度低、代謝快、低選擇性等缺點(diǎn)。因此,研究開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、副作用小、特異性及選擇性高的HDACI具有重要的臨床意義。

4.2.2飲食因素除此之外，飲食因素，例如葉酸、維生素B2、B6、B12、蛋氨酸、膽堿等都可以影響甲基供體SAM的形成，并影響DNMTs活性；同時(shí)，一些天然化合物，如異黃酮、黃酮、兒茶素、姜黃素、白藜蘆醇等，可以改變表觀遺傳學(xué)機(jī)制,影響染色質(zhì)修飾酶的活性，因此備受關(guān)注。

研究證實(shí)，傳統(tǒng)用于抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及預(yù)防高脂血癥的姜黃素，也可用于治療AD：在體外實(shí)驗(yàn)中，姜黃素可抑制A聚集沉積、A#誘導(dǎo)的炎癥、戶分泌酶及乙酰膽堿酯酶的活性；而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則證實(shí)，口服姜黃素可抑制AD動(dòng)物腦組織中Ap沉積、Ap寡聚化及Tau蛋白磷酸化，并改善行為及認(rèn)知。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還可加速淀粉樣斑塊的分解，繼而改善AD的空間記憶障礙。據(jù)Bora-Tatar等[65]報(bào)道，在33種羧酸衍生物中，姜黃素是最有效的HDAC抑制劑，甚至比丙戊酸和丁酸鈉更強(qiáng)效；另有研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著降低HDAC1、3和8蛋白水平，并可提高乙?；疕4水平。同時(shí)，姜黃素還是潛在的HAT抑制劑，2004年Balasubramanyam等[66]發(fā)現(xiàn)，姜黃素是p300/CREB結(jié)合蛋白HAT活性特異性抑制劑，對(duì)維持一定的CREB水平起到關(guān)鍵作用。因此，姜黃素對(duì)HDAC和HAT均有調(diào)節(jié)作用；作為已知的抗氧化劑，姜黃素可能是通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而對(duì)乙?；腿ヒ阴；哂须p重調(diào)節(jié)作用。

AD表觀遺傳學(xué)改變受環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)因素等諸多因素共同作用，因此自孕前保健開(kāi)始,直至子代的一生，都保持機(jī)體內(nèi)外生存環(huán)境的良好，保證表觀遺傳學(xué)正常修飾及表達(dá),在一定程度上可能會(huì)預(yù)防AD的發(fā)生。同時(shí)，由于目前糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等都是公認(rèn)的AD高危因素，通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制防治這些疾病，也是降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。另外，提倡低熱量、低膽固醇和富含葉酸、B族維生素及姜黃素等的飲食，以及降低血漿Hcy值，可能對(duì)保護(hù)大腦神經(jīng)元，改善老年期認(rèn)知，以及預(yù)防AD發(fā)生或逆轉(zhuǎn)AD的表觀遺傳改變，起到一定的積極作用。

4.2.3其他因素由于DNA甲基化是可逆的，該過(guò)程的相關(guān)酶類也可作為AD治療的研究靶點(diǎn),例如DNMT抑制劑。然而，目前對(duì)DNMT抑制劑的研究多局限于腫瘤的治療，因此對(duì)于AD的治療作用還有待進(jìn)一步研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)AD中與APP裂解機(jī)制相關(guān)的多個(gè)miRNA也發(fā)生了改變,因此針對(duì)miRNA的AD表觀遺傳治療成為重要研究方向。2006年，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼院士研究組研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素受體被激活后，可以增強(qiáng)y-分泌酶的活性，進(jìn)而能夠增加AD中Ap的產(chǎn)生。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)揭示了AD致病的新機(jī)制，提示腎上腺素受體有可能成為研發(fā)AD治療藥物的新靶點(diǎn)。

5展望

綜上所述，在AD中，表觀遺傳學(xué)機(jī)制對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展起到了關(guān)鍵作用，尤其是散發(fā)性AD。表觀遺[8]傳學(xué)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄異常，引起關(guān)鍵蛋白或酶類異常，繼而發(fā)生一系列病理生理改變，是AD發(fā)病的主要原因。表觀遺傳學(xué)改變可以通過(guò)表觀遺傳藥物進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，因而這不僅為AD的治療開(kāi)創(chuàng)了一片新天地，更引導(dǎo)醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。

然而,使用表觀遺傳學(xué)藥物治療疾病也面臨著一系列難題。對(duì)于目前可用的表觀遺傳學(xué)化合物如HDACIs及辣椒素等而言，主要的困難即缺乏針對(duì)不同腦區(qū)、不同神經(jīng)元亞型或特異基因的“選擇性”。

篇4

【關(guān)鍵詞】同性戀；基因；表觀遺傳

【Abstract】The reasons of homosexuality are complex. With the development of science and technology， the reasons of homosexuality are increasingly clearly understood， which mainly involve in physiological factors and social psychological factors. This paper reviews the reasons of homosexuality， like genetic factor， biological factor， endocrine factor， Social psychological factors， as well as the recent research achievement of epigenetic factors.

【Key words】Homosexuality； Genetic； Epigenetic

【中圖分類號(hào)】C913.14【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

自同性戀產(chǎn)生以來(lái)人們就沒(méi)有停止對(duì)其成因的探究，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)和分子流行病學(xué)的不斷進(jìn)步，以及生理學(xué)和心理學(xué)的發(fā)展都對(duì)探究工作提供了更多的理論依據(jù)，人們對(duì)同性戀有了更清晰的認(rèn)識(shí)。男男者已成為我國(guó)艾滋病流行的三大高危人群之一，同時(shí)也是性病的高危人群。其形成原因是十分復(fù)雜的，涉及生物、遺傳、心理、社會(huì)文化等多重因素。本文就針對(duì)男性同性戀成因的研究進(jìn)行綜述。

同性戀又稱同，是人際間性取向的一種。性取向指?jìng)€(gè)體或群體的持續(xù)地指向何方。同性戀現(xiàn)象自古就有， 并一直存在， 在任何歷史時(shí)期，任何文化背景下，不管社會(huì)主流支持還是反對(duì)，它都在人類社會(huì)中保持相當(dāng)?shù)谋壤?。同性?（ homosexuality） 一詞最早是由一名德國(guó)醫(yī)生Benkert Kertbeny于1869年提出的。這個(gè)詞的意思是指對(duì)異性不能做出性反應(yīng)，卻被同性別的人所吸引[1，2]?！渡鼈惱韺W(xué)百科全書(shū)》對(duì)同性戀的描述為：同性戀者是一個(gè)有著持久、顯著、唯一的受同性性別吸引，對(duì)同性有性渴望和性反應(yīng)，尋求同性并從中得到性滿足的人。我國(guó)有學(xué)者將同性戀定義為：這種關(guān)系可存在于內(nèi)在的心理上或外在的行為之中，如果某個(gè)人一生或一生中大部分時(shí)間都和同性別的人建立心理或者行為上的這種關(guān)系，就可稱為同性戀者。男性同性戀或稱男男者（men who have sex with men，MSM）指性取向?yàn)槟行?，且生理性別為男性者。

近年來(lái)，對(duì)于男男者的形成有先天說(shuō)（生物因素）和后天說(shuō)（環(huán)境因素）兩種說(shuō)法，前者稱為素質(zhì)性同性戀，后者稱為境遇性同性戀[3]。但更普遍認(rèn)為是由生物因素和環(huán)境因素共同決定的。其中生物因素的研究主要集中在與遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及性激素水平的相關(guān)范疇。環(huán)境因素主要在社會(huì)因素和心理因素兩方面。最近，有學(xué)者還提出了同性戀的表觀遺傳學(xué)說(shuō)，研究顯示表觀遺傳學(xué)可能是導(dǎo)致同性戀的一個(gè)關(guān)鍵因素，從而擴(kuò)大了同性戀成因的研究范圍。

加州大學(xué)圣巴巴拉分校進(jìn)化遺傳學(xué)家William Rice[4，5]認(rèn)為，同性戀會(huì)隨后代遺傳，這必然存在某種原因。研究估計(jì)有8%的人群是同性戀，且眾所周知同性戀在家族中流行。如果一對(duì)雙胞胎中有一人是同性戀者，另一個(gè)有20%的概率也是同性戀。

Mustanski等[6]利用10cm距離上的403個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記測(cè)定其基因型，分別計(jì)算母系的、父系的和聯(lián)合遺傳的最大可能連鎖值，發(fā)現(xiàn)了連鎖值最高的3個(gè)區(qū)域：7q36、8p12和母源的10q26。而另一項(xiàng)針對(duì)男同性戀全基因組掃描的分析也發(fā)現(xiàn)這3個(gè)區(qū)域與性取向的聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的可能與MSM行為發(fā)生相關(guān)的14q32區(qū)[7]。

Camperio-Ciani等[8]比較了男性同性戀者和異性戀者的家系，結(jié)果顯示同性戀者母系女性親屬的生育能力顯著偏高，平均多生育33%的子女，父系女性親屬卻沒(méi)有，提示人類性取向相關(guān)的遺傳因素有可能位于X染色體上，這些遺傳因素未被逐步消除的原因在于攜帶該基因的女性生育能力較強(qiáng)。此外，男性同性戀的母系親屬中同性戀數(shù)目多于父系親屬，而且男性同性戀者多不是長(zhǎng)子，有較多的哥哥或姐姐。其他幾位學(xué)者的研究也報(bào)道多項(xiàng)家族性研究均證實(shí)男性同性戀具有遺傳特征，且其相關(guān)影響因素可能位于X染色體上[9-11]。攜帶有同性戀基因的個(gè)體細(xì)胞，在適宜的條件下，易于發(fā)展成同性戀細(xì)胞。這就說(shuō)明，同性戀的性取向有70% 是遺傳基因所產(chǎn)生的結(jié)果[12]。Hamer等[13]對(duì)114個(gè)家庭中男性同性戀者的舅舅和表兄弟的性取向進(jìn)行家系和連鎖分析，并通過(guò)DNA連鎖分析了兄弟均為同性戀的40個(gè)家庭的X染色體的基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)Xq28區(qū)域可能有決定性取向的基因。

“男性基因”SRY（性別決定基因）的發(fā)現(xiàn)也從另外一個(gè)角度佐證了男性同性戀和變性者的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。SRY基因在哺乳動(dòng)物性別決定中起關(guān)鍵作用，它是決定因子（ TDF），啟動(dòng)分化， 是發(fā)育負(fù)調(diào)節(jié)的抑制因子[13]。表現(xiàn)為XY的男性核型卻在性染色體中查不到SRY，或SRY發(fā)生了突變， 因此可能表現(xiàn)為女性化，即所謂“性反轉(zhuǎn)”[14]。迄今為止還沒(méi)有明確證據(jù)證實(shí)染色體上某一區(qū)域或基因與男性性取向相關(guān)，但似乎可以推測(cè)遺傳基因在性取向的決定上具有重要的作用，這還有待于進(jìn)一步的研究。

澳大利亞學(xué)者對(duì)112 名男性同性戀和258 名男性異性戀的基因進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)554%的男性同性戀的雄激素受體基因較長(zhǎng)，476%的男性異性戀雄激素受體基因較長(zhǎng)。研究人員說(shuō)，雄激素受體基因較長(zhǎng)可能導(dǎo)致激素信號(hào)傳輸弱，而激素是決定早期發(fā)育過(guò)程中大腦性別認(rèn)知雄性化的關(guān)鍵因素。該研究認(rèn)為，激素水平較低可能導(dǎo)致男性在大腦發(fā)育期時(shí)雄性化的過(guò)程不完整，造成性別認(rèn)知方面傾向于女性[15]。

瑞典研究人員發(fā)現(xiàn)，男性同性戀者和女性異性戀者的大腦結(jié)構(gòu)上存在某些相似特點(diǎn)，他們對(duì)一些志愿者進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)，腦部核磁共振成像顯示，女性同性戀者和男性異性戀者都擁有不對(duì)稱的大腦，左側(cè)腦半球比右側(cè)腦半球略小；而男性同性戀者和女性異性戀者的左右腦半球是對(duì)稱的。研究人員還應(yīng)用相關(guān)檢測(cè)設(shè)備對(duì)志愿者腦部杏仁核區(qū)域做了分析，結(jié)果顯示，男性同性戀者和女性異性戀者的杏仁核結(jié)構(gòu)存在著相似性，而男性異性戀者和女性同性戀者的杏仁核結(jié)構(gòu)更為相似。

科學(xué)家從腦和內(nèi)分泌的研究出發(fā)，認(rèn)為下丘腦是大腦負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)包括性活動(dòng)在內(nèi)的身體功能的器官，同性戀可能與下丘腦有關(guān)。發(fā)現(xiàn)同性戀男性的下丘腦前部神經(jīng)元的密度只是異性戀男性的一半，而下丘腦前角是大腦中能影響的部分，提出同性戀男性下丘腦前核神經(jīng)元解剖學(xué)的差異可能導(dǎo)致促性腺激素釋放激素釋放頻率的改變，這可能會(huì)成為性傾向起因的生物學(xué)基礎(chǔ)。另外，Levay等比較了同性戀男性和異性戀男性的4種下丘腦前部間質(zhì)核（interstitial nuclei of the anterior hypothalamus，INAH）的數(shù)量，其中INAHl-3是決定人類性別二態(tài)性的主要區(qū)域，結(jié)果顯示異性戀男性INAH-3的數(shù)量是男性同性戀者的兩倍。人體解剖發(fā)現(xiàn)男性同性戀I(mǎi)NAH-3的體積與男性異性戀相比較小，但女性中卻未顯示出這種差異，提示了INAH-3與男性性取向的關(guān)系[16]。但目前尚未找到造成同性戀者大腦具有獨(dú)特性的原因，要深入了解與同性戀相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究。

一些研究者考慮到激素可能會(huì)導(dǎo)致同性戀。胎兒的大腦受何種性激素的影響，決定了個(gè)體細(xì)胞未來(lái)的性取向。如果男性胎兒未得到激素的影響，而是受到母親卵巢的雌激素影響，男性胎兒大腦就會(huì)女性化；女性胎兒如果受到激素的影響，女性胎兒大腦就會(huì)雄性化[13]。有學(xué)者推測(cè)異性性取向的男性的雄激素暴露水平在一個(gè)很小的范圍內(nèi)，不足或超過(guò)此范圍都可能增加男性成為同性戀的可能性 [17]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露于乙醇與壓力應(yīng)激的聯(lián)合作用引發(fā)導(dǎo)致雄性后代的性取向的改變[18]。

一直以來(lái)也沒(méi)有任何的“同性戀基因”（gay genes）被確定。根據(jù)最新的一種假說(shuō)，答案或許并不在于DNA本身，而是，隨著胚胎發(fā)育，子宮中母親和胎兒兩者生成的激素水平發(fā)生波動(dòng)，性相關(guān)基因?qū)Υ俗龀隽朔磻?yīng)性開(kāi)啟和關(guān)閉。這樣的調(diào)節(jié)機(jī)制可使未出生的胎兒受益，即便是在激素處于頂峰時(shí)，也可以維持穩(wěn)定的雄性或雌性發(fā)育。然而如果到孩子出生或孩子擁有自己的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記時(shí)，這些所謂的表觀遺傳改變?nèi)匀淮媪簦切┖蟠渲械囊恍┤司涂赡茏兂赏詰?。在Rice[4，5]的研究中，顯示男性和女性胎兒對(duì)于它們周?chē)募に胤磻?yīng)并不相同，甚至當(dāng)一種激素暫時(shí)性增高時(shí)，這種差異并非是基因的結(jié)構(gòu)，而是基因激活的程度，以及蛋白修飾的方式及程度，如DNA甲基化與剪切、多聚尾修飾等。如在睪酮對(duì)胎兒發(fā)揮作用的信號(hào)通路中，幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)的表觀遺傳改變有可能根據(jù)需要鈍化或增進(jìn)了激素的活性。研究中還提到，這些表觀遺傳學(xué)變化在父母處于早期發(fā)育時(shí)保護(hù)了他們，而早期對(duì)父母有利的表觀遺傳改變可解釋同性戀在進(jìn)化中遺留下來(lái)。Rice等[19]最近還建立并發(fā)表了針對(duì)同性戀發(fā)展的表觀模型，該模型是基于胚胎干細(xì)胞的XX與XY核型的表觀遺傳標(biāo)記。這些標(biāo)記提高了XY胎兒中睪酮的靈敏度，降低了XX胎兒睪酮的靈敏度，從而性發(fā)展得以進(jìn)行。該模型預(yù)測(cè)，這些表觀遺傳標(biāo)記的子集進(jìn)行了跨代遺傳，建立了同性戀的表型。Ngun TC等[20]綜合相關(guān)證據(jù)認(rèn)為性取向是生物學(xué)的基礎(chǔ)并且認(rèn)為涉及表觀遺傳學(xué)機(jī)制，最近的研究表明，性傾向在同卵雙胞胎中比在異卵雙胞胎中更為一致，因此認(rèn)為，男性的性傾向與基因組中的一些區(qū)域相關(guān)聯(lián)，該研究驚喜的發(fā)現(xiàn)性取向與表觀遺傳機(jī)制有著重要的聯(lián)系。值得一提的是，在一些先天性腎上腺增生的女性病例中，由于其子宮內(nèi)高水平的睪酮激素以至于其后代中非異性戀的比例高于哪些非先天性腎上腺增生的女性。同時(shí)動(dòng)物模型研究有力的證明，激素暴露的長(zhǎng)期效應(yīng)是由表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)的，該文章通過(guò)描述的假說(shuō)框架得出結(jié)論，遺傳和表觀遺傳共同解釋了性取向的有關(guān)成因問(wèn)題并愈發(fā)的接近事實(shí)，但有關(guān)性取向的研究還仍然面臨很多挑戰(zhàn)。

到目前還沒(méi)有有力的證據(jù)能說(shuō)明同性戀是由于生理因素導(dǎo)致的，而對(duì)于同性戀的形成機(jī)制的第二方面，主要包括社會(huì)因素和心理因素，其中比較有影響力的觀點(diǎn)主要有精神分析學(xué)說(shuō)和行為主義學(xué)說(shuō)。

關(guān)于童年早期性心理發(fā)展，弗洛伊德認(rèn)為個(gè)體在幼兒時(shí)都具有兩性素質(zhì)及雙性戀特性，到底發(fā)展成同性戀還是異性戀是與個(gè)體在成長(zhǎng)中的個(gè)人經(jīng)歷有關(guān)的。他認(rèn)為在人的個(gè)體發(fā)展過(guò)程當(dāng)中，4 至6 歲是兒童性別認(rèn)同、性別角色發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，在此期間兒童有著強(qiáng)烈的“戀父情結(jié)”或“戀母情結(jié)”，對(duì)異性的父母有著本能、強(qiáng)烈的依戀情感，而對(duì)同性別的父母則產(chǎn)生敵對(duì)情緒。父母如果在此期間對(duì)兒童的這種性本能不過(guò)分刺激也不過(guò)分抑制，兒童就會(huì)順利通過(guò)這一時(shí)期而隨后逐漸對(duì)同性父母認(rèn)同。反之，如果在此期間兒童遭受心理創(chuàng)傷，就可能隱藏在潛意識(shí)里，并且在青春期時(shí)表現(xiàn)出來(lái)，可能發(fā)展為同性戀[21]。家庭環(huán)境對(duì)MSM的影響很大，1962 年，貝博提出的“家庭動(dòng)力是同性戀主因”認(rèn)為同性戀根源于早期家庭經(jīng)驗(yàn)。他們大多數(shù)來(lái)自單親家庭，從小缺乏父母一方的關(guān)愛(ài)；或是父母關(guān)系很差，經(jīng)常爭(zhēng)吵，長(zhǎng)期分居兩地；還有的是個(gè)體所處的家庭結(jié)構(gòu)是由他/她和多個(gè)異性姐妹組成的，或者個(gè)體從小被父母當(dāng)女兒養(yǎng)，從小和女孩子一起玩，產(chǎn)生了性倒錯(cuò)[21，22]，將會(huì)導(dǎo)致個(gè)體對(duì)其性別的自我認(rèn)同產(chǎn)生影響， 并影響以后所形成的性取向。在家庭關(guān)系中，通常是母親的形象和影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大過(guò)父親，所以兒子在青春期后會(huì)尋找一個(gè)具有父親身上沒(méi)有的“男性力量”的人作為伴侶。

行為主義者認(rèn)為，同性戀由環(huán)境影響形成。一個(gè)人在青少年時(shí)期如果在與異往中受挫或有過(guò)不快的經(jīng)歷，異性情感沒(méi)得到正常的發(fā)展而與此同時(shí)又受到了同性方面的引誘，就可能產(chǎn)生同性戀傾向[23，24]，特別的，第一次性經(jīng)歷對(duì)個(gè)體性取向的影響很大，許多同性戀者第一次受人引誘或者在其他情況下發(fā)生同性，從而“欲罷不能”。有學(xué)者認(rèn)為同性戀的形成是極度壓抑的結(jié)果，如果一個(gè)人對(duì)性的需求無(wú)法通過(guò)正常的異性途徑獲得滿足，便會(huì)壓抑它，壓抑的結(jié)果便是性需求更大，而為了消除性需求所帶來(lái)的壓抑，個(gè)體就會(huì)另尋出路去放松這種壓抑，一旦個(gè)體以同性的方式緩解了壓力，就有可能經(jīng)過(guò)多次該行為的強(qiáng)化而形成同性戀。

學(xué)校是兒童接受教育的地方，同時(shí)也是孩子的主要活動(dòng)場(chǎng)所，孩子的大部分時(shí)間都要在學(xué)校這個(gè)微縮型社會(huì)環(huán)境中度過(guò)，尤其是初中和高中正值學(xué)生性心理迅速發(fā)展成熟的時(shí)期，其間發(fā)生的任何事情如學(xué)校和老師對(duì)學(xué)生的性教育方式和力度、關(guān)切程度，以及同伴之間的相互影響等都會(huì)給孩子造成很大的影響。

李玉玲等[25]提出同性戀發(fā)生的原因在于性情緒的作用，男女同性戀的發(fā)生原因是相同的，同性戀與異性戀發(fā)生的原因也是相同的，都是由于性情緒的作用。當(dāng)個(gè)體在中體驗(yàn)到喜歡、興奮、沖動(dòng)、渴望等積極情緒時(shí)，則將帶來(lái)這些體驗(yàn)的人當(dāng)戀對(duì)象。若此人為同性，則產(chǎn)生同性戀；反之則為異性戀。此外，戀母情結(jié)對(duì)同性戀者的情緒的產(chǎn)生也有重要作用，有研究表明，同性戀者的父母不鼓勵(lì)男孩表現(xiàn)出男性特征，有統(tǒng)治欲的母親不允許兒子對(duì)除她自己之外的異性產(chǎn)生興趣[26]，因此產(chǎn)生變得膽小，甚至產(chǎn)生恐懼、偏執(zhí)的心態(tài)，從而影響其未來(lái)性取向。

此外，從中醫(yī)的陰陽(yáng)角度來(lái)看，人體內(nèi)陰陽(yáng)互藏，陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化。若男子，陽(yáng)火不生，或陽(yáng)剛之氣受挫，眾陰聚合，則易變主動(dòng)為主靜。陽(yáng)中陰氣愈聚，陰陽(yáng)失調(diào)，則為男子中的女性。相對(duì)而言，男子中的女性，為陰，而男子為陽(yáng)，陰陽(yáng)的相吸作用，促使他們的自然吸引從而在一起，使得他們相互補(bǔ)足依靠，相互需要，從對(duì)方身上獲得快樂(lè)，實(shí)現(xiàn)陰陽(yáng)的互根交感作用[27]。

社會(huì)學(xué)的研究個(gè)案表明，同性戀個(gè)體之間在成因上是不完全相同的，單純從一種理論出發(fā)分析他們的成因是不科學(xué)的。比如說(shuō)素質(zhì)性的同性戀即絕對(duì)同性戀和境遇性同性戀的成因有可能不同。境遇性同性戀更多地受環(huán)境的影響，如單性性環(huán)境的軍隊(duì)、監(jiān)獄等，他們中有些人在改變了環(huán)境之后，又恢復(fù)到異性戀的狀態(tài)。

綜上所述，目前研究男性同性戀成因的領(lǐng)域主要包括社會(huì)學(xué)、心理學(xué)、醫(yī)學(xué)、法學(xué)、哲學(xué)等多個(gè)不同的學(xué)科，男性同性戀成因十分復(fù)雜，主要涉及遺傳因素、表觀遺傳學(xué)、神經(jīng)生物因素、發(fā)育及內(nèi)分泌因素、社會(huì)及心理因素等諸多方面，彼此之間的因果關(guān)系不明，盡管相關(guān)方面研究均取得了一定的進(jìn)展，但尚待解決。探索男性同性戀形成原因的道路還很長(zhǎng)，但是意義重大。

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篇5

[關(guān)鍵詞] 胃癌；遺傳學(xué)；表觀遺傳學(xué)；非編碼RNA；DNA甲基化；組蛋白修飾

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2013）07（a）-0043-04

胃癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球腫瘤死亡原因中排名第二，其5年生存率在10%左右[1]。胃癌的發(fā)生與發(fā)展是多種因素交互作用的結(jié)果，包括環(huán)境、飲食、遺傳、幽門(mén)螺桿菌感染、慢性炎癥浸潤(rùn)、癌前病變等。隨著人們對(duì)胃癌研究的不斷加深，遺傳因素及表觀遺傳因素已經(jīng)成為研究中的熱點(diǎn)，對(duì)于胃癌的發(fā)病機(jī)制、細(xì)胞免疫與防御、細(xì)胞分化及預(yù)防治療等方面具有十分重要的意義，本文就其研究進(jìn)展做一綜述。

1 表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)是研究細(xì)胞分裂增殖過(guò)程中，不改變相關(guān)基因的DNA序列而影響相關(guān)基因的表達(dá)，這種改變能通過(guò)有絲分裂和減數(shù)分裂進(jìn)行遺傳的一門(mén)學(xué)科[2-3]。表觀遺傳的變化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值已經(jīng)得到了證實(shí)[4-7]。表觀遺傳學(xué)的范疇包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA的改變等。

1.1 DNA甲基化與胃癌

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的作用下，將甲基由S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[8]。胃癌中存在很多癌相關(guān)基因的甲基化，在胃癌形成的各個(gè)階段都能檢測(cè)到DNA甲基化的存在[9]。Cooper等[5]對(duì)包括220份慢性萎縮性胃炎、196份腸上皮生化、134份胃腺瘤、102份不典型性增生和202份胃癌及其癌旁組織和相應(yīng)血液標(biāo)本，采用甲基化特異性聚合酶聯(lián)反應(yīng)（methylation-specific PCR，MSP）檢測(cè)RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX3）啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RUNX3的甲基化水平與胃癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，從萎縮性胃炎（15.9%）到腸上皮生化（36.7%）、胃腺瘤（41.8%）、不典型性增生（54.9%）、胃癌（75.2%），甲基化水平逐漸提高，RUNX3基因甲基化在血清中檢測(cè)到的水平與胃癌組織中的水平顯著一致，表示循環(huán)RUNX3基因甲基化可作為標(biāo)志物檢測(cè)早期胃癌并有望用于胃癌的篩查。

既然檢測(cè)DNA甲基化可能用于胃癌的早期診斷，那么甲基化與胃癌的臨床病理特征、預(yù)后及治療是否存在某種聯(lián)系呢？賈安平等[10]應(yīng)用甲基化特異性PCR（MSP）檢測(cè)74例胃癌組織p16基因的啟動(dòng)子CpG島的甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中p16基因的甲基化陽(yáng)性率為56.8%，腫瘤分期晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率更高。Guo等[11]使用MSP的方法檢測(cè)了92例胃賁門(mén)腺癌RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化的情況，其中54例的出現(xiàn)異常甲基化，隨著胃癌的進(jìn)展，其甲基化率也逐漸增高。表明p16基因及RASSF1A基因甲基化可能與胃癌的病期相關(guān)。姜蕊等[12]在54例胃癌組織中檢測(cè)鈣黏蛋白（E-cadherin）基因的異常甲基化，發(fā)現(xiàn)E-cadherin基因啟動(dòng)子異常甲基化頻率為48.1%，顯著高于癌旁正常組織中的11.11%，并隨疾病進(jìn)展而進(jìn)一步提高。E-cadherin異常甲基化狀態(tài)與患者的性別及年齡均無(wú)關(guān)，而與胃癌的分化程度、病例類型、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)。提示胃癌組織中E-cadherin基因甲基化狀態(tài)可幫助判斷胃癌分化程度、進(jìn)展情況，及預(yù)測(cè)預(yù)后。Sugita等[13]又對(duì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性胃癌異常甲基化與化療療效相關(guān)性進(jìn)行了研究，分析80例手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者，使用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療。發(fā)現(xiàn)存在BNIP3（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3）和DAPK（death-associated protein kinase）基因甲基化的患者總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較短，且對(duì)化療的反應(yīng)率較低?？梢?jiàn)DNA甲基化與胃癌發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后之間有著密切的關(guān)系，進(jìn)一步研究DNA甲基化的機(jī)制，全面繪制DNA甲基化譜，可能對(duì)于胃癌的篩查、早期診斷、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷有幫助。

1.2 胃癌與組蛋白修飾

組蛋白是存在于真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)中的一組進(jìn)化上非常保守的堿性蛋白質(zhì)，含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸較多，是由德國(guó)科學(xué)家A.柯塞爾于1834年首先發(fā)現(xiàn)的。常見(jiàn)的組蛋白修飾方式有乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等。研究發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾與其他表觀遺傳學(xué)改變共存于胃癌中，現(xiàn)在以乙?；?、甲基化、磷酸化研究最多[14]。

組蛋白磷酸化 組蛋白磷酸化是在組蛋白尾區(qū)加入帶有負(fù)電荷的PO4基團(tuán)，常發(fā)生于真白的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上，并且是可逆性修飾。其在有絲分裂、細(xì)胞死亡、DNA損傷修復(fù)、DNA復(fù)制和重組過(guò)程中有著直接的作用[15]。Fehri等[16]發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌可以誘導(dǎo)組蛋白H3絲氨酸10（H3S10）磷酸化水平降低，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，與幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)胃癌發(fā)生相關(guān)。

1.2.1 組蛋白甲基化 組蛋白甲基化的位點(diǎn)多位于組蛋白H3和H4的精氨酸及賴氨酸殘基上，其甲基化方式有單甲基化、雙甲基化、三甲基化。其中H3-K4三甲基化的缺失、H3-K9甲基化和H3-K27三甲基化，這些甲基化改變?cè)谀[瘤早期出現(xiàn)并隨腫瘤進(jìn)展變化而改變[17]。這些都與胃癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

1.2.2 組蛋白乙酰化 組蛋白乙?；墙M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶將乙酰輔酶A乙酰基部分轉(zhuǎn)移到核心組蛋白氨基末端特定賴氨酸殘基上。一般認(rèn)為組蛋白乙?；c基因激活相關(guān)，而組蛋白去乙?；c基因沉默或抑制有關(guān)。Mitani等[18]通過(guò)對(duì)29例胃癌組織標(biāo)本的分析，發(fā)現(xiàn)組蛋白H3去乙?；梢砸种埔职┗騪21（WAF1/CIP1）的表達(dá)，而對(duì)乙?；种苿┨幚砗?，胃癌細(xì)胞組蛋白乙?；缴?，從而誘導(dǎo)p21（WAF1/CIP1）的表達(dá)上調(diào)。

總之，特定的組蛋白修飾與特定的基因激活或抑制相關(guān)，組蛋白修飾在基因調(diào)控中起著重要作用。進(jìn)一步研究組蛋白修飾及其與基因調(diào)控的關(guān)系，有利于腫瘤發(fā)病機(jī)制研究，開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物，例如去乙?；种苿┑取?/p>

1.3 胃癌與非編碼RNA

非編碼RNA是指參與蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程，不被翻譯成蛋白質(zhì)的RNA，如tRNA、rRNA、miRNA、snRNA等，而miRNA是目前研究的熱點(diǎn)。miRNA（microRNA）屬于非編碼RNA的一種，是內(nèi)源性非編碼小RNA。miRNA是長(zhǎng)約18-26nt的單鏈RNA分子，起始于pri-miRNA，pri-miRNA在核內(nèi)被Drosha酶復(fù)合體切割為miRNA前體，經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白expoin5的作用下，從核內(nèi)運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)，再由Dicer酶進(jìn)一步切割成miRNA[19]。Wu等[20]應(yīng)用RT-PCR的方法檢測(cè)了30例胃癌組織和配對(duì)正常組織的60個(gè)候選miRNA，從中篩選出5個(gè)miRNA（miR-125a-3p， miR-133b， miR-143， miR-195，miR-212），經(jīng)過(guò)ROC分析表明miR-195和miR-212對(duì)于預(yù)測(cè)是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的敏感性和特異性。Brenner等[21]通過(guò)從45例胃癌患者手術(shù)標(biāo)本中提取RNA，再通過(guò)QRT-PCR（Quantitative real-time polymerase chain reaction）的方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-451、miR-199a-3p、miR-195在預(yù)后良好及預(yù)后不良的患者中，表達(dá)存在差異，表達(dá)高的患者復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差。miR-451、miR-199a-3p、miR-195可以作為胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。Konishi等[22]對(duì)胃癌患者的血漿檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-451和miR-486的濃度在術(shù)后分別下降90%和93%，表明miR-451和miR-486可能作為血液學(xué)檢查的手段用以篩查胃癌。

miRNA的種類很多，對(duì)胃癌的作用途徑多種多樣，表1列舉了部分miRNA與胃癌的發(fā)生發(fā)展、治療及預(yù)后之間的關(guān)系。隨著對(duì)于miRNA作用機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，有望使miRNA成為胃癌診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的新的生物學(xué)標(biāo)記，還可能使其成為藥物標(biāo)靶或模擬其進(jìn)行新藥研發(fā)，為胃癌治療提供一種新的手段。

2 遺傳學(xué)改變

遺傳學(xué)改變是指基于基因序列改變而導(dǎo)致的基因表達(dá)水平的變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等。其中尤其以單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）最為常見(jiàn)。SNP影響并改變了某些正常的炎癥過(guò)程、免疫調(diào)節(jié)、DNA合成及修復(fù)等病理生理過(guò)程，而這些變化最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

2.1細(xì)胞因子及酶的基因多態(tài)性與胃癌

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要包括白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、環(huán)氧合酶（COX）等。Guo等[29]通過(guò)分析中國(guó)北方人群胃賁門(mén)腺癌患者的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)患者中-509T和869C基因型和等位基因分布較健康人群明顯升高，與非攜帶者相比，攜帶者發(fā)生Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10的-1082G等位基因與胃癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[30]，Sun等[31]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10的基因多態(tài)性分析中-1082G等位基因使胃癌患者發(fā)生惡液質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。宋傳貴等[32]對(duì)福建地區(qū)102例完整隨訪的胃癌患者進(jìn)行MMP-1基因多態(tài)性的基因型鑒定發(fā)現(xiàn)，2G/2G基因型可能是影響福建地區(qū)胃癌患者生存的不良預(yù)后因子之一，與含1G基因型相比，2G/2G等位基因攜帶者發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)明顯增大。殷霞麗等[33]通過(guò)對(duì)118例胃癌患者的COX-2基因啟動(dòng)子區(qū)-1195G>A的多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)-1195G>A基因型與腫瘤大小及浸潤(rùn)深度明顯相關(guān)，其中-1195A提示存在腫瘤大、浸潤(rùn)深度深的高風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)與COX-2免疫組化表達(dá)存在顯著相關(guān)性。

2.2 DNA修復(fù)基因多態(tài)性與胃癌

DNA損傷修復(fù)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，維持基因穩(wěn)定性和細(xì)胞正常功能的中心環(huán)節(jié)主要是DNA修復(fù)能力，如果相關(guān)修復(fù)基因發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致整個(gè)基因組DNA修復(fù)能力下降，從而引起細(xì)胞增殖和分化失控，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[34]。Yuan等[35]通過(guò)分析160例胃癌患者與其對(duì)照組的X射線損傷修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（XRCC1）的基因多態(tài)性分布，發(fā)現(xiàn)攜帶XRCC1 194Trp基因型的個(gè)體患胃癌風(fēng)險(xiǎn)增高，可能是由于該變異影響了XRCC1蛋白的修復(fù)功能。

2.3抑癌基因多態(tài)性與胃癌

抑癌基因是一類調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制腫瘤表型表達(dá)的基因，可通過(guò)純合缺失或失活而引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。p53基因作為重要的腫瘤抑制基因，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都具有重要作用。Song等[36]通過(guò)大規(guī)模的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)p53-72Pro.Pro基因型的個(gè)體患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。而Shirai等[37]的研究也表明該基因型的胃癌化療效果及預(yù)后差、容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.4其他基因多態(tài)性與胃癌

除了上述各種遺傳基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，還有多種胃癌易感基因。在中國(guó)人群中研究發(fā)現(xiàn)，前列腺干細(xì)胞抗原基因（PSCA）的rs2294008T等位基因能顯著提高非賁門(mén)胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且rs2294008T等位基因和rs2976392A等位基因與非賁門(mén)胃癌低分化和高級(jí)別有關(guān)[38]。而最近的一項(xiàng)薈萃分析通過(guò)對(duì)9個(gè)病例對(duì)照研究的分析，表明PCSA的rs2294008T等位基因和rs2976392A等位基因與非賁門(mén)或彌漫性胃癌的易感性有關(guān)[39]。Xu等[40]通過(guò)對(duì)929例中國(guó)胃癌患者超氧化物歧化酶2（SOD2）和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GSTP1）基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，SOD2的rs4880 CT+CC基因型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，GSTP1的rs1695 GA+GG基因型與腫瘤大小關(guān)系密切，表明SOD2的rs4880 CT+CC基因型與GSTP1的rs1695 GA+GG基因型與胃癌的進(jìn)展及侵襲性相關(guān)，而活性氧（ROS）的代謝途徑可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.5遺傳學(xué)改變研究中的一些問(wèn)題

以上論述只是目前已發(fā)現(xiàn)頗具規(guī)模的胃癌易感多態(tài)性基因中的一小部分，然而只有PSCA等少數(shù)幾個(gè)基因與胃癌易感性的關(guān)系較為明確。其主要原因可能為：①目前胃癌關(guān)聯(lián)研究樣本普遍都很小[41]；②不同胃癌類型還受到表觀遺傳學(xué)的影響；③不良飲食、生活習(xí)慣和環(huán)境等外在因素促進(jìn)甚至導(dǎo)致胃癌發(fā)生[42]；④胃癌家系成員生活環(huán)境和遺傳背景較一致，基于家系的連鎖分析是鑒定胃癌相關(guān)基因的比較簡(jiǎn)單的方法，但是胃癌家系樣本難以獲得，并且通過(guò)家系定位的致病基因往往是該家族特異的，應(yīng)用到群體中具有一定局限性。

因此盡量使病例同質(zhì)化，采用較大規(guī)模的研究樣本和不同群體的驗(yàn)證，并在分析時(shí)注意不良飲食、生活習(xí)慣及環(huán)境等外在影響因素，將有利于明確胃癌的易感基因。

3 總結(jié)

胃癌的發(fā)生是多基因遺傳和表遺傳共同作用的結(jié)果，通過(guò)研究遺傳和表遺傳改變發(fā)現(xiàn)了很多與胃癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)的因素，它們對(duì)于胃癌的早期診斷及預(yù)后判斷起著至關(guān)重要的作用，而阻斷這些遺傳和表遺傳改變的發(fā)生為胃癌的治療提供了更廣闊的研究和發(fā)展空間。

近年來(lái)的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究主要集中在胃癌的早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)方面，但是其中大多數(shù)研究?jī)H針對(duì)單個(gè)位點(diǎn)或者單個(gè)基因多態(tài)性的變化上，很少有研究其相互關(guān)聯(lián)的變化對(duì)胃癌的影響。而且這些檢測(cè)運(yùn)用于臨床前，其敏感性及特異性也有待進(jìn)一步明確。對(duì)于那些被發(fā)現(xiàn)可能成為潛在治療靶點(diǎn)的基因位點(diǎn)，需要更多更大的重復(fù)性研究來(lái)確定它的真實(shí)可靠性，而后才是更深入地去發(fā)現(xiàn)通過(guò)何種手段去阻斷及干預(yù)。隨著研究的不斷深化，基因與基因、基因與環(huán)境之間的相互作用將被更深入地解析，利用基因分析的方法來(lái)評(píng)估個(gè)體胃癌風(fēng)險(xiǎn)，制定更加個(gè)體化的治療方案是未來(lái)研究的方向。

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篇6

關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)；基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)；教學(xué)改革

中圖分類號(hào)：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2018）10-0097-02

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)是一門(mén)新興專業(yè)，于1996年在我國(guó)原北京醫(yī)科大學(xué)、浙江醫(yī)科大學(xué)、上海第一醫(yī)科大學(xué)和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)等學(xué)校首批承辦了該專業(yè)[1]。我校南京醫(yī)科大學(xué)也于2014年開(kāi)始招收五年制基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)本科生，旨在培養(yǎng)適應(yīng)我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，具有創(chuàng)新精神、綜合素質(zhì)高、知識(shí)面廣、掌握扎實(shí)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)和生命科學(xué)基本理論知識(shí)和實(shí)驗(yàn)技能，并有較強(qiáng)的繼續(xù)學(xué)習(xí)和發(fā)展?jié)摿?，將?lái)能夠在高等醫(yī)學(xué)院校、醫(yī)院和醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)等部門(mén)從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)各學(xué)科的教學(xué)、醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)及科學(xué)研究工作的醫(yī)學(xué)專門(mén)人才。這就要求該專業(yè)的學(xué)生既要熟悉臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)，了解臨床醫(yī)學(xué)的新進(jìn)展和新成就，也要具有良好的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)各學(xué)科實(shí)驗(yàn)技能，掌握現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)以及醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的分析、設(shè)計(jì)方法和操作技術(shù)。因此，找到適合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生的培養(yǎng)模式，使醫(yī)學(xué)理論知識(shí)與科研及臨床培養(yǎng)緊密相結(jié)合是現(xiàn)在亟待解決的重要問(wèn)題。

一、我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程教學(xué)現(xiàn)狀

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)作為一門(mén)獨(dú)立的課程，出現(xiàn)于20世紀(jì)50年代，目前已成為醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域十分活躍的前沿學(xué)科，被稱為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新的五大支柱課程之一[2-3]。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)的結(jié)合，是一門(mén)研究人類遺傳病發(fā)病機(jī)制、傳遞規(guī)律以及診斷、治療與預(yù)防的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁學(xué)科[4-5]。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)涉及廣泛，與很多學(xué)科（如細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等）有一定的交疊，因此知識(shí)零碎，且涉及一些公式的推導(dǎo)和應(yīng)用，相對(duì)枯燥抽象；而臨床醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)則與人類健康、優(yōu)生優(yōu)育密切相關(guān)，不僅需要掌握遺傳病發(fā)病的因素和機(jī)理，還要求熟悉臨床表現(xiàn)和基本防治手段，但目前我校醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)側(cè)重于基礎(chǔ)知識(shí)方面，沒(méi)有臨床實(shí)踐教學(xué)，不利于培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的能力。而我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)開(kāi)設(shè)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)總課時(shí)為54（理論36課時(shí)，實(shí)驗(yàn)18課時(shí)），理論和實(shí)驗(yàn)課時(shí)都較少，導(dǎo)致以往教學(xué)過(guò)程中采取單純的“灌輸式”教學(xué)方法，且最后評(píng)價(jià)方式單一，不利于學(xué)生主動(dòng)性、積極性和綜合能力的培養(yǎng)。同時(shí)，與臨床醫(yī)學(xué)相比，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)著重強(qiáng)調(diào)學(xué)生科研能力的培養(yǎng)。

為了進(jìn)一步說(shuō)明教學(xué)改革的急迫性，本教研室對(duì)這學(xué)期剛上完醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的2015級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生做了授課問(wèn)卷調(diào)查，其中50%的學(xué)生都認(rèn)為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的授課需要改變，這其中有67%的學(xué)生都反映醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)比較枯燥乏味，需要更有趣的內(nèi)容或授課方式，基于這種現(xiàn)狀，改革醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)和評(píng)價(jià)的方式迫在眉睫。

二、我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程教學(xué)改革方向

1.開(kāi)展綜合教學(xué)模式。當(dāng)代高等教育教學(xué)模式多樣，授課再也不應(yīng)采用單一的LBL（lecture-based learning）教學(xué)法，即教師為講課中心的一種傳統(tǒng)教學(xué)法。為此，我們計(jì)劃采取LBL、PBL（problem-based learning）以及E-Learning（electronic learning）C合教學(xué)模式講授醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)。首先選擇LBL教學(xué)模式，使學(xué)生準(zhǔn)確系統(tǒng)地掌握醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)，再通過(guò)本教研室編寫(xiě)的兩個(gè)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例（“不食人間煙火的孩子”和“笨小孩”）實(shí)施PBL案例導(dǎo)向教學(xué)，培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力以及科研及臨床思維能力等。同時(shí)，與時(shí)俱進(jìn)，安排學(xué)生參與本教研室構(gòu)建的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)E-learning網(wǎng)絡(luò)自主學(xué)習(xí)平臺(tái)，利用豐富多樣化的網(wǎng)絡(luò)教學(xué)資源全面開(kāi)展輔助教學(xué)。我們教研室安排教師輪流值日，每章節(jié)授課結(jié)束后平時(shí)作業(yè)，使學(xué)生學(xué)習(xí)不再受空間和時(shí)間限制。同時(shí)及時(shí)回答網(wǎng)上同學(xué)的問(wèn)題，積極與學(xué)生互動(dòng)，促進(jìn)學(xué)生與教師之間的溝通和交流，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情。

2.加強(qiáng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)與科研及臨床的結(jié)合?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生需要著重培養(yǎng)理論知識(shí)的運(yùn)用能力，即理論知識(shí)與科研及臨床相結(jié)合的能力。故當(dāng)五大類遺傳?。▎位虿　⒍嗷虿?、染色體病、線粒體病和體細(xì)胞遺傳病）講完之后，可以安排學(xué)生到南京醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，如南京市婦幼保健院的遺傳醫(yī)學(xué)中心見(jiàn)習(xí)，讓學(xué)生實(shí)地對(duì)臨床病例進(jìn)行觀察，研究遺傳病的發(fā)病原因、傳遞方式和治療方案，從而使學(xué)生對(duì)書(shū)本上的知識(shí)有更直觀的認(rèn)識(shí)，也培養(yǎng)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。我們還可根據(jù)教學(xué)內(nèi)容，設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單的臨床遺傳咨詢案例，請(qǐng)學(xué)生模擬遺傳咨詢師，解答咨詢者的問(wèn)題。

從科研角度結(jié)合醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)，可以把醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)最前沿的知識(shí)融匯到教學(xué)內(nèi)容當(dāng)中，讓學(xué)生深刻理解教學(xué)內(nèi)容，開(kāi)拓學(xué)生的科學(xué)視野，同時(shí)還能培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)意識(shí)和動(dòng)手能力。在講授醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的過(guò)程中，如表觀遺傳學(xué)這章，是近幾年來(lái)的研究熱點(diǎn)，可以安排學(xué)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)，撰寫(xiě)綜述，從而培養(yǎng)學(xué)生查找和閱讀文獻(xiàn)的能力，讓學(xué)生了解該方面最新的研究成果。還可以安排基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生參觀我們發(fā)育遺傳學(xué)系的實(shí)驗(yàn)室，有興趣的學(xué)生可以直接參與相關(guān)課題研究，做些簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，并參與實(shí)驗(yàn)室例會(huì)；同時(shí)當(dāng)有國(guó)內(nèi)外科學(xué)研究工作匯報(bào)的時(shí)候安排該專業(yè)學(xué)生進(jìn)行學(xué)習(xí)。

3.建立多元化評(píng)價(jià)體系。目前我校醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)考核方式還是單一的試卷考核制度，存在一定的偶然性，并不能全面地評(píng)價(jià)學(xué)生能力，以至于出現(xiàn)“高分低能”的現(xiàn)象。為了改變這一現(xiàn)狀，本研究團(tuán)隊(duì)擬建立多元化評(píng)價(jià)體系。如上面所說(shuō)的PBL評(píng)價(jià)考核；E-learning平時(shí)作業(yè)和參與度考核；綜述寫(xiě)作考核；實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)報(bào)告考核以及最后的試卷考核，將這些考核按照一定比例綜合，得出一個(gè)合理的分?jǐn)?shù)。當(dāng)然，這些不同考核方式的比例和打分標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該在開(kāi)學(xué)時(shí)就和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生解釋清楚。多元化評(píng)價(jià)體系的建立有利于全面反映學(xué)生的綜合素質(zhì)，對(duì)學(xué)生的發(fā)展具有長(zhǎng)遠(yuǎn)意義。

4.培養(yǎng)優(yōu)秀的現(xiàn)代化醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教師?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展迅速，作為高等院校的教師需要緊跟時(shí)代，向?qū)W生傳輸最新的知識(shí)，這就要求教師長(zhǎng)期進(jìn)行繼續(xù)教育。除了平時(shí)多讀文獻(xiàn)充實(shí)自己之外，遺傳咨詢師的培訓(xùn)則是其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教師自我提升的有效方式。遺傳咨詢師是將先進(jìn)的技術(shù)以易懂的方式宣傳給大眾，同時(shí)能為普通大眾遇到的遺傳問(wèn)題提供建議及相關(guān)解決方案，使先進(jìn)技術(shù)迅速、準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的專業(yè)人才，同時(shí)我國(guó)現(xiàn)在至少有2―5萬(wàn)遺傳咨詢師的缺口。因此，在中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì)參加遺傳咨詢師培訓(xùn)有利于我們掌握最新的醫(yī)學(xué)遺傳知識(shí)，并能有效地和臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)，從而進(jìn)一步提高教學(xué)水平。

三、結(jié)語(yǔ)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)傳統(tǒng)“老師講，學(xué)生聽(tīng)”的教學(xué)模式并不能很好地調(diào)動(dòng)學(xué)生的主動(dòng)性和積極性，而基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)作為我校南京醫(yī)科大學(xué)新開(kāi)設(shè)的學(xué)科尤其強(qiáng)調(diào)理論聯(lián)系臨床和科研的培養(yǎng)，因此我校急需進(jìn)行醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)全面教學(xué)改革，包括進(jìn)行醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)綜合教學(xué)模式改革；加強(qiáng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)與科研及臨床的結(jié)合；開(kāi)展綜合性實(shí)驗(yàn)；建立多元化評(píng)價(jià)體系以及培養(yǎng)優(yōu)秀的現(xiàn)代化醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教師，從而進(jìn)一步提高教學(xué)質(zhì)量，更好地培養(yǎng)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生。

參考文獻(xiàn)：

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[2]顧鳴敏，望鑄鋼.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2013.

[3]劉忠平，李質(zhì)馨，徐冶，田洪艷，林冬靜，潘曉燕.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)的幾點(diǎn)體會(huì)[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育版，2010，12（7）：684-686.

篇7

住院醫(yī)師：

對(duì)患者、對(duì)疾病的專業(yè)性思考

于力的爺爺是聞名鄉(xiāng)里的老中醫(yī)，受爺爺?shù)挠绊?，他從小便立志?dāng)一名醫(yī)生，希望像爺爺那樣為飽受疾病折磨的人們解除痛苦。“”期間，面對(duì)動(dòng)蕩不安的生活，父親卻從未放松過(guò)對(duì)于力思想品德及文化課的教育。1977年恢復(fù)高考時(shí)，于力如愿以償?shù)乜忌狭税浊蠖麽t(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系。他十分珍惜這來(lái)之不易的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)，在當(dāng)時(shí)特定的社會(huì)環(huán)境和艱苦的校園生活中，他克服重重困難，發(fā)奮努力。經(jīng)過(guò)五年的寒窗苦讀，于力以優(yōu)異的成績(jī)從白求恩醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)，他被分配到中國(guó)人民總醫(yī)院工作，開(kāi)始了軍醫(yī)生涯。這讓作為醫(yī)生的于力，身上又融入了軍人特有的堅(jiān)韌和意志。

當(dāng)時(shí)，總醫(yī)院的老專家大部分都畢業(yè)于中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，他們繼承了“協(xié)和”的優(yōu)良傳統(tǒng)，保持著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)態(tài)度和科學(xué)的工作作風(fēng)。對(duì)于年輕醫(yī)生，醫(yī)院制定了一系列的培養(yǎng)計(jì)劃，實(shí)行24小時(shí)坐班制，正是這種嚴(yán)格的訓(xùn)練，為于力的臨床工作以及未來(lái)的發(fā)展打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

白血病患者以年輕人居多，在當(dāng)時(shí)病死率極高。看著這些年輕的生命被“白血病魔”無(wú)情地吞噬，促使于力在內(nèi)科系統(tǒng)輪轉(zhuǎn)兩年后主動(dòng)選擇了血液科，成為一名血液科醫(yī)生。他決心努力學(xué)習(xí)臨床知識(shí)，做一個(gè)挽救白血病患者的人民軍醫(yī)。

進(jìn)入血液科后，于力又接受了4年嚴(yán)格的血液病?？谱≡横t(yī)師臨床訓(xùn)練。在血液科老專家們的精心培養(yǎng)和嚴(yán)格帶教下，他戒驕戒躁，認(rèn)真學(xué)習(xí)臨床知識(shí)，刻苦鉆研業(yè)務(wù)，診治了各種各樣的血液病患者。

經(jīng)過(guò)6年的臨床工作后，于力深深體會(huì)到，要使自己在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治方面有所成就，解決臨床工作中遇到的難題，就必須進(jìn)一步深造。

1988~1991年，于力師從汪月增教授攻讀碩士研究生，主攻 “血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷及治療”這一課題。汪月增教授對(duì)學(xué)生嚴(yán)格要求，誨人不倦，毫無(wú)保留地將自己在多年的臨床及基礎(chǔ)研究工作中所積累的經(jīng)驗(yàn)傳授給弟子，這使于力在專業(yè)基礎(chǔ)理論、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)技能以及臨床研究方面進(jìn)了一大步。

主任醫(yī)師：

對(duì)科室、對(duì)醫(yī)院的宏觀性思考

1991~1994年，于力就讀于中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)攻讀博士學(xué)位，師從著名腫瘤學(xué)家孫燕院士。當(dāng)年孫燕院士只招收一名外院考來(lái)的博士研究生，最終于力從層層考核中脫穎而出，成為了這唯一的一名博士研究生。讀博三年中，于力不僅學(xué)到了前沿醫(yī)學(xué)知識(shí)，開(kāi)闊了視野，而且還學(xué)到了孫燕院士的為人之道和敬業(yè)精神。在孫燕老師的指導(dǎo)下，于力在腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)等諸多方面獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，這是于力人生中非常重要的一段歷程。即使畢業(yè)后回到總醫(yī)院血液科工作，每年在孫燕老師生日時(shí)，于力都要和同學(xué)們一起來(lái)到孫燕老師的身邊，聆聽(tīng)他的教誨，一直延續(xù)至今。

1996年，于力應(yīng)美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)腫瘤研究所的邀請(qǐng)，在其血液內(nèi)科從事博士后研究，用分子生物學(xué)的方法研究白血病。學(xué)成歸國(guó)的他于1999年發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)白血病相關(guān)基因LRP15和LRP16，這是國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)新基因，并在國(guó)際基因庫(kù)中注冊(cè)。2000年，于力以“惡性淋巴瘤分子生物學(xué)等基礎(chǔ)及臨床研究”的研究課題獲中國(guó)人民軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，當(dāng)時(shí)的他已是主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。

2001年，于力教授與美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)腫瘤中心主任、腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)，國(guó)際著名血液病雜志《BLOOD》副主編Caliguri教授，進(jìn)行合作研究。他應(yīng)用表觀遺傳學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的白血病相關(guān)基因ID4，并在國(guó)際上首次證明了ID4基因具有抑制白血病細(xì)胞增長(zhǎng)的功能，是一個(gè)新的抑癌基因。該研究成果于力以第一作者發(fā)表于國(guó)際著名雜志《Nature Genetics》。國(guó)際著名表觀遺傳學(xué)家Costello教授及Bangham教授分別在2005年的《Nature Genetics》 和《Nature Review Cancer》 雜志上專門(mén)撰文對(duì)該研究進(jìn)行了評(píng)述，認(rèn)為該研究成果是“表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)因DNA甲基化沉默的抑癌基因的新途徑”。

自2005年，于力教授先后申請(qǐng)到國(guó)家973課題和國(guó)家自然科學(xué)基金課題等多項(xiàng)資助。他所在的血液科經(jīng)幾代專家教授的不懈努力，已發(fā)展成為總醫(yī)院血液病中心。

2006年1月，于力教授接任血液科及血液病中心主任的工作。上任后，在院領(lǐng)導(dǎo)的支持下，他有計(jì)劃、有步驟地發(fā)展科室；以臨床工作為中心，帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)積極開(kāi)展造血干細(xì)胞移植，不斷提高醫(yī)療質(zhì)量，力求基礎(chǔ)研究為臨床服務(wù)，增加了許多新的分子生物學(xué)診斷方法，努力提高各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效及長(zhǎng)期生存率。2008年初，總醫(yī)院腫瘤大樓開(kāi)始啟用，血液科大規(guī)模擴(kuò)建，占用三層樓，普通病床由40張?jiān)鲋两?00張，移植層流間由以前的7間增至20間。于力教授開(kāi)發(fā)多元渠道，利用國(guó)內(nèi)外及社會(huì)各種有利資源，建設(shè)人才梯隊(duì)，配置先進(jìn)儀器設(shè)備，開(kāi)展尖端醫(yī)療科研工作，與全科同志共同努力，力爭(zhēng)將科室建設(shè)成為國(guó)內(nèi)一流的血液病?？坪驮煅杉?xì)胞移植中心。

此時(shí)的于力已由一個(gè)普通醫(yī)生成長(zhǎng)為具有很高威望的主任醫(yī)師，從純樸的、單純?cè)\治疾病的血液科醫(yī)生的思想，演變?yōu)椤盀閷W(xué)科、為科室、為醫(yī)院”發(fā)展的宏觀思考。他意識(shí)到，只有這樣才能更多更好地幫助血液病患者。

醫(yī)學(xué)科學(xué)家：

對(duì)學(xué)科、對(duì)國(guó)家的前瞻性思考

于力大學(xué)畢業(yè)20余年來(lái)，一直就職于總醫(yī)院血液科。在臨床工作的實(shí)踐中，他完成了大量的血液科門(mén)診、急診、會(huì)診、住院、骨髓移植及保健工作，在血液系統(tǒng)疑難病癥的診斷、白血病和淋巴瘤的治療及造血干細(xì)胞移植等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。作為科室?guī)ь^人，他以一個(gè)科學(xué)家的風(fēng)范縱觀全局、立足腳下，將醫(yī)療、教學(xué)、科研與學(xué)科建設(shè)有機(jī)地結(jié)合，盡到了一個(gè)科學(xué)家對(duì)社會(huì)、對(duì)國(guó)家的責(zé)任。

目前，白血病的治愈率較過(guò)去明顯提高，經(jīng)過(guò)全面正規(guī)的治療，約60%的患者可以達(dá)到治愈，這無(wú)疑給白血病患者帶來(lái)了希望。于力教授說(shuō)：“這與新的檢查手段、新的藥物、新的治療措施的應(yīng)用是分不開(kāi)的。目前對(duì)白血病的治療主要有三個(gè)方面：一是常規(guī)化療；二是自體造血干細(xì)胞移植；三是異基因造血干細(xì)胞移植。針對(duì)一個(gè)具體的患者，選擇何種治療是獲得治療成功的關(guān)鍵?？傖t(yī)院血液科把臨床工作與細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)研究密切結(jié)合，對(duì)病人進(jìn)行個(gè)體化治療，取得了很好的療效，提高了治愈率?！?/p>

“現(xiàn)在，骨髓移植在我國(guó)遇到了一個(gè)社會(huì)問(wèn)題，就是獨(dú)生子女家庭給骨髓移植同胞供者的選擇帶來(lái)困難。因此，我們正在研究用患者父母的骨髓來(lái)進(jìn)行移植，但父母和孩子的基因是半相合，移植后常發(fā)生嚴(yán)重的移植物抗宿主病，在解決這個(gè)問(wèn)題上，我們與國(guó)內(nèi)同行一起不斷努力，已經(jīng)取得了一定的成績(jī)，不久的將來(lái)定能攻克這一難題！”

最后，于力教授做了“血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基因診斷和造血干細(xì)胞移植”的定位總結(jié)，他說(shuō)：“白血病已不是一種不可治愈的疾病?！?/p>

于力教授的一席話，使我們認(rèn)識(shí)到他已經(jīng)成長(zhǎng)為對(duì)學(xué)科、對(duì)國(guó)家有前瞻性思想的醫(yī)學(xué)科學(xué)家。從住院醫(yī)師到主任醫(yī)師再到學(xué)科帶頭人，從樸素的感情到投身血液學(xué)事業(yè)再到科學(xué)家，從專業(yè)、科室到學(xué)科、醫(yī)院再到國(guó)家，這一演變過(guò)程無(wú)不源自于他對(duì)醫(yī)學(xué)事業(yè)的熱愛(ài)和不斷進(jìn)取的意識(shí)，無(wú)不源自于老師和前輩的信任與幫助，無(wú)不源自于國(guó)家和醫(yī)院的培養(yǎng)。于力教授的思想境界“三部曲”讓我們看到了一個(gè)科學(xué)家的發(fā)展歷程，也讓白血病患者看到了希望。

篇8

關(guān)鍵詞 行為遺傳學(xué)；數(shù)量遺傳學(xué)；分子遺傳學(xué)：基因：人格

分類號(hào) B845

1 引言

人格是一個(gè)人獨(dú)特精神面貌的整體反映，是需要、動(dòng)機(jī)、興趣、態(tài)度、價(jià)值觀、氣質(zhì)、性格、能力等多個(gè)方面的整合。它的形成和發(fā)展與遺傳因素息息相關(guān)。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對(duì)諸如此類的問(wèn)題，行為遺傳學(xué)家們?cè)噲D為我們提供有效的解答，并由此形成了一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，即人格行為遺傳學(xué)研究。

人格行為遺傳學(xué)研究就是運(yùn)用行為遺傳學(xué)理論和方法來(lái)考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎(chǔ)問(wèn)題。它強(qiáng)調(diào)遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個(gè)別差異的主要因素，但并不忽視環(huán)境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環(huán)境以及基因與環(huán)境動(dòng)態(tài)交互作用的結(jié)果。早在19世紀(jì)中后期，英國(guó)心理學(xué)家高爾頓（Galton，F(xiàn).）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎(chǔ)。盡管他的研究因未將遺傳和環(huán)境區(qū)分開(kāi)來(lái)而具有諸多局限，但它“為人類行為的變異范圍提供了檔案證明并且說(shuō)明了行為變異存在遺傳基礎(chǔ)”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運(yùn)用行為遺傳學(xué)方法研究人格差異的先驅(qū)性嘗試。高爾頓之后的20世紀(jì)，人格的行為遺傳學(xué)研究因行為主義主流范式的盛行而長(zhǎng)期遭到“冷遇”。前者強(qiáng)調(diào)人格的遺傳性，而后者堅(jiān)持環(huán)境論并認(rèn)為人格由社會(huì)化的習(xí)慣決定，兩者的矛盾在這種勢(shì)力不均的情勢(shì)下曾一度不可調(diào)和。

但近幾十年來(lái)，行為主義的逐漸衰落和現(xiàn)代生物學(xué)特別是分子生物學(xué)的飛速發(fā)展分別為人格的行為遺傳學(xué)研究提供了巨大發(fā)展空間和發(fā)展動(dòng)力，并使它由傳統(tǒng)的數(shù)量遺傳學(xué)取向發(fā)展到分子遺傳學(xué)取向。分子遺傳學(xué)取向是發(fā)端于20世紀(jì)初而到20世紀(jì)末才應(yīng)用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數(shù)量遺傳學(xué)取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發(fā)展著。可以說(shuō)，人格遺傳學(xué)研究進(jìn)入到分子遺傳學(xué)時(shí)代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過(guò)，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價(jià)值的成果，積極推動(dòng)了人格行為遺傳學(xué)研究的復(fù)興和發(fā)展。

2 數(shù)量遺傳學(xué)取向

人格的數(shù)量遺傳學(xué)（quantitative genetics）研究取向主張運(yùn)用雙生子研究、收養(yǎng)研究等設(shè)計(jì)來(lái)估計(jì)群體中遺傳因素對(duì)人格表現(xiàn)型方差的貢獻(xiàn)率，旨在用數(shù)量化的手段從宏觀上估計(jì)某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應(yīng)引起的，并考察遺傳通過(guò)與環(huán)境交互作用或相關(guān)影響人格的方式以及這些效應(yīng)發(fā)生的具體情境。

2.1 人格遺傳率

數(shù)量遺傳學(xué)衡量人格遺傳性大小的核心指標(biāo)是遺傳率（heritability），即在某群體內(nèi)觀測(cè)到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達(dá)到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導(dǎo)致的人格變異，V。代表觀測(cè)到的人格總變異）來(lái)表示，數(shù)值在0～1之間，越接近于0，說(shuō)明變異越少源于遺傳；越接近于1，說(shuō)明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計(jì)具有如下三個(gè)特點(diǎn)：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個(gè)體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環(huán)境因子之間不存在相關(guān)或交互作用；第三，它會(huì)因測(cè)量方法和計(jì)算方法不同而有細(xì)微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。

2.2 數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計(jì)

為了把基因和環(huán)境對(duì)人格差異的貢獻(xiàn)分離開(kāi)來(lái)，數(shù)量遺傳學(xué)家采用了家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究等多種研究設(shè)計(jì)。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學(xué)方法，但它不能將遺傳與共同環(huán)境的作用區(qū)分開(kāi)來(lái)，因而不能得出準(zhǔn)確的遺傳率；雙生子研究是現(xiàn)代人格行為遺傳學(xué)研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環(huán)境假設(shè)和代表性也往往令人擔(dān)憂：收養(yǎng)研究作為一種強(qiáng)有力的自然實(shí)驗(yàn)法，是“解開(kāi)影響家族相似性的遺傳和環(huán)境源之結(jié)的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環(huán)境假設(shè)問(wèn)題，提供了環(huán)境影響人格差異的最佳證據(jù)，但它也存在三個(gè)爭(zhēng)議，即代表性、生前環(huán)境影響和選擇性安置效應(yīng)（Plomin et al.，2008）。

鑒于以上三種方法各有其長(zhǎng)處和不足，在過(guò)去的20多年中，數(shù)量遺傳學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始利用家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究的組合設(shè)計(jì)來(lái)研究人格。例如，研究分開(kāi)撫養(yǎng)的同卵雙生子就把雙生子研究和收養(yǎng)研究各自的優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行了有效整合，并且分開(kāi)撫養(yǎng)的同卵雙生子在某種人格特質(zhì)上的相關(guān)系數(shù)可以直接解釋為遺傳率的一個(gè)指標(biāo)（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現(xiàn)象增多而產(chǎn)生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養(yǎng)研究的優(yōu)勢(shì)，也是一種有趣和有效的組合研究設(shè)計(jì)。對(duì)多組比較的組合設(shè)計(jì)，甚至簡(jiǎn)單的收養(yǎng)和雙生子研究，現(xiàn)代行為遺傳學(xué)通常采用模型擬合（model fitting）的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，即建立一個(gè)反映各種遺傳和環(huán)境因素對(duì)某種人格特質(zhì)貢獻(xiàn)大小的結(jié)構(gòu)方程模型，并將其與觀測(cè)到的相關(guān)進(jìn)行比較，從而估計(jì)出遺傳和環(huán)境的影響程度（郭永玉，2005）。

2.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

數(shù)量遺傳學(xué)取向的人格研究者利用上述設(shè)計(jì)主要對(duì)人格特質(zhì)、人格障礙以及態(tài)度與偏好的遺傳性問(wèn)題進(jìn)行了考察。

2.3.1 人格特質(zhì)

數(shù)量遺傳學(xué)關(guān)于人格特質(zhì)的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責(zé)任心、神經(jīng)質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)開(kāi)放性，其中研究最充分的要數(shù)外傾性和神經(jīng)質(zhì)。多數(shù)數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結(jié)果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項(xiàng)以雙生子為被試的研究表明，神經(jīng)質(zhì)和外傾性的遺傳率估計(jì)值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數(shù)量遺傳學(xué)對(duì)“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開(kāi)始關(guān)注異常人群“大五”人格的遺傳性問(wèn)題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經(jīng)質(zhì)維度存在顯著的遺傳正相關(guān)，而與宜人性和責(zé)任心維度存在顯著的遺傳負(fù)相關(guān)。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結(jié)果（40%～60%）。我們固然可以推測(cè)是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結(jié)論還需依賴未來(lái)數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)更加細(xì)致的綜合研究。

除“大五”人格外，研究者還對(duì)活動(dòng)水平（activity level）和“精神病”人格特質(zhì)的個(gè)別差異進(jìn)行了行為遺傳學(xué)分析?；顒?dòng)水平是氣質(zhì)的一個(gè)組成元素，其個(gè)別差異出現(xiàn)于生命早期，并隨著時(shí)間推移在兒童身上表現(xiàn)出穩(wěn)定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對(duì)300對(duì)雙生子的研究表明，活動(dòng)水平存在40%的遺傳率?！熬癫　比烁裉刭|(zhì)包括權(quán)術(shù)主義、鐵石心腸、沖動(dòng)性不一致、無(wú)所畏懼、責(zé)備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對(duì)353名男性雙生子進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)所有這些“精神病”人格特質(zhì)都表現(xiàn)出中等或高等的遺傳率。

數(shù)量遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同研究設(shè)計(jì)所得出的具體數(shù)值會(huì)有所不同，但一般的人格特質(zhì)都具有較高的遺傳率估計(jì)值（Krueger & Johnson，2008）。

2.3.2 人格障礙

數(shù)量遺傳學(xué)系統(tǒng)研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強(qiáng)迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個(gè)人訪談法和問(wèn)卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強(qiáng)迫型人格障礙是一種神經(jīng)精神病狀態(tài)，以思想、情感、觀念以及行為的反復(fù)為典型癥狀，它所包含的五個(gè)因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對(duì)稱/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機(jī)能障礙遺傳連續(xù)體的一部分，因?yàn)樗鼈兎謩e與精神分裂癥和強(qiáng)迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復(fù)無(wú)常、自我認(rèn)同感紊亂、情緒沖動(dòng)以及行為不穩(wěn)定等為主要表現(xiàn)的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對(duì)荷蘭、比利時(shí)和澳大利亞三個(gè)國(guó)家5000多名雙生子的數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，加性遺傳效應(yīng)（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結(jié)果具有跨性別和跨國(guó)別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項(xiàng)10年的雙生子縱向研究發(fā)現(xiàn)，邊緣型人格障礙特質(zhì)在14～24歲的各個(gè)年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長(zhǎng)而輕微上升的趨勢(shì)，而這些特質(zhì)的穩(wěn)定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環(huán)境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。

2.3.3 態(tài)度與偏好

穩(wěn)定的態(tài)度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現(xiàn)出廣泛的個(gè)體差異。數(shù)量遺傳學(xué)家對(duì)態(tài)度和偏好的遺傳性進(jìn)行了饒有趣味的考察。綜觀多數(shù)研究可知，態(tài)度的核心特征傳統(tǒng)主義具有中等的遺傳率。例如，一項(xiàng)明尼蘇達(dá)的雙生子研究表明，傳統(tǒng)主義的遺傳率為63%；一項(xiàng)對(duì)654名收養(yǎng)和非收養(yǎng)兒童的縱向研究表明，遺傳對(duì)保守態(tài)度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時(shí)就已產(chǎn)生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態(tài)度和信仰都表現(xiàn)出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態(tài)度類型而異。例如，一項(xiàng)對(duì)400對(duì)雙生子的研究表明，對(duì)上帝的信仰、對(duì)宗教事務(wù)的參與以及對(duì)種族一體化的態(tài)度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）。基因似乎也影響職業(yè)興趣或偏好。一項(xiàng)用修訂版的杰克遜職業(yè)興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業(yè)興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業(yè)選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態(tài)度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態(tài)度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來(lái)的行為遺傳學(xué)研究能夠給出答案。

3 分子遺傳學(xué)取向

人格的分子遺傳學(xué)（molecular genetics）研究取向主張?jiān)贒NA水平上用基因測(cè)定方法研究特定基因?qū)θ烁癖憩F(xiàn)型的影響效應(yīng)，旨在超越傳統(tǒng)人格數(shù)量遺傳學(xué)研究?jī)H停留在統(tǒng)計(jì)學(xué)層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對(duì)人格產(chǎn)生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機(jī)制。

3.1 人格候選基因

已知人類基因具有數(shù)萬(wàn)種之多，要想從中找出對(duì)人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)并不簡(jiǎn)單地遵循孟德?tīng)柕膯位蜻z傳定律，而是同時(shí)受作用幅度不完全相同而又相互協(xié)同和相互作用的多個(gè)基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對(duì)所有基因都進(jìn)行考察，更多的是考察候選基因與人格的關(guān)系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質(zhì)有關(guān)的基因，通常人們已了解其生物學(xué)功能和序列，它們可能是結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達(dá)的基因。研究者一般通過(guò)了解相關(guān)生理機(jī)制來(lái)確定人格的候選基因。例如，用于治療活動(dòng)過(guò)度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動(dòng)子和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體這樣與多巴胺有關(guān)的基因便成為候選基因研究的目標(biāo)。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強(qiáng)假設(shè)，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標(biāo)記有關(guān)的基因與人格聯(lián)系起來(lái)的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。

3.2 研究策略

人格分子遺傳學(xué)研究者主要采用連鎖策略和關(guān)聯(lián)策略來(lái)尋找和鑒別對(duì)特定人格或行為特質(zhì)有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質(zhì)或障礙的家系為研究對(duì)象，對(duì)連續(xù)幾代人的DNA樣本進(jìn)行分析，以確定是否有對(duì)該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無(wú)假定的候選基因，這種策略對(duì)定位單基因遺傳特質(zhì)的強(qiáng)效基因十分有效，但當(dāng)牽涉若干個(gè)作用較小的基因時(shí)它便不再那么有效。然而，大多數(shù)復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)往往牽涉多個(gè)微效基因，于是另一種較新的關(guān)聯(lián)策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關(guān)聯(lián)策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過(guò)考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個(gè)體比沒(méi)有該基因的個(gè)體在某種特定人格特質(zhì)上的得分是高還是低，來(lái)確定候選基因與人格或行為特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)情況，即一種可能的因果關(guān)系。關(guān)聯(lián)策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應(yīng)的特定基因，但系統(tǒng)性不夠強(qiáng)。

隨著人類基因組多態(tài)性研究以及SNP分型技術(shù)的發(fā)展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標(biāo)志性的分子遺傳學(xué)人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對(duì)人格表現(xiàn)型的全基因組連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析，先將人格表現(xiàn)型的相關(guān)位點(diǎn)定位于染色體某個(gè)區(qū)域，然后再進(jìn)行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點(diǎn)。例如，一項(xiàng)用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區(qū)域存在顯著相關(guān)（zohar et al.，2003）。

3.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

基因主要是通過(guò)大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來(lái)影響人格的，因而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎(jiǎng)賞依賴（reward-dependence）三種氣質(zhì)維度被假定分別與大腦調(diào)節(jié)不同類型刺激反應(yīng)的三種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)即多巴胺（dopamine）系統(tǒng)、5-羥色胺（serotonin）系統(tǒng)和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統(tǒng)相聯(lián)系。此類理論假設(shè)促使人格分子遺傳學(xué)研究者們主要從這三種神經(jīng)遞質(zhì)路徑考察了基因多態(tài)性與人格之間的關(guān)系。

3.3.1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺是腦部負(fù)責(zé)快樂(lè)和興奮的一種積極化學(xué)物質(zhì)，它的缺乏會(huì)促使個(gè)體積極尋求有效物質(zhì)或新異經(jīng)驗(yàn)以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關(guān)注的DNA標(biāo)記是位于第11號(hào)染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個(gè)獨(dú)立研究小組同時(shí)在《自然遺傳學(xué)》上報(bào)告了DRD4基因的3號(hào)外顯子中的48-bp VNTR多態(tài)性與新穎性尋求之間存在正相關(guān)，標(biāo)志著人格分子遺傳學(xué)研究的初步登場(chǎng)（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用三維人格問(wèn)卷（TPQ）對(duì)124名猶太健康志愿者進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因?qū)π路f性尋求具有6%的解釋效應(yīng)，而未發(fā)現(xiàn)它與另外三個(gè)TPQ指標(biāo)（獎(jiǎng)賞依賴、傷害回避和堅(jiān)持性）有顯著關(guān)聯(lián)（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對(duì)315名美國(guó)成人和兄弟姐妹進(jìn)行了預(yù)測(cè)測(cè)量，也發(fā)現(xiàn)擁有長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體比擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體新穎性尋求水平顯著高，并且發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責(zé)任心兩個(gè)維度顯著相關(guān)，而在其他三個(gè)維度即神經(jīng)質(zhì)、開(kāi)放性和宜人性上未見(jiàn)此結(jié)果（Benjamin et al.，1996）。對(duì)于這兩種研究的結(jié)果可能的解釋是，擁有長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體對(duì)多巴胺的相對(duì)缺乏反應(yīng)敏感，需要尋求外界新異經(jīng)驗(yàn)來(lái)增加多巴胺釋放，而擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體傾向于對(duì)腦中已經(jīng)存在的多巴胺作出高度反應(yīng)，無(wú)需尋求新異經(jīng)驗(yàn)便可使多巴胺含量達(dá)到適當(dāng)水平。

此后，一系列研究對(duì)DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證，但結(jié)果并不完全一致。兩項(xiàng)分別以德國(guó)人和日本人為被試的研究證實(shí)DRD4基因與新穎性尋求特質(zhì)之間的確存在顯著關(guān)聯(lián)（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對(duì)明尼蘇達(dá)137個(gè)雙生子家庭所做的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因與新穎性尋求測(cè)量指標(biāo)之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結(jié)果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復(fù)等位基因而非7次重復(fù)等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發(fā)現(xiàn)DRD4基因與其他人格候選基因存在聯(lián)合效應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于1歲新生兒對(duì)新異事物反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT）中的一種多態(tài)性存在聯(lián)合效應(yīng)（Lakatos et al.，2003）。之所以會(huì)出現(xiàn)如此多樣的研究結(jié)果，可能與樣本大小、被試特點(diǎn)（年齡、性別和種族文化等）、測(cè)量工具、研究設(shè)計(jì)等因素有關(guān)。例如，分組方法不同所得研究結(jié)果就會(huì)有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

除DRD4基因外，研究者還對(duì)多巴胺系統(tǒng)中的其他人格候選基因進(jìn)行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（DATl）等。一項(xiàng)用多種人格測(cè)驗(yàn)所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態(tài)性與卡氏人格量表（KSP）測(cè)量的冷漠以及北歐大學(xué)人格量表（SSP）測(cè)量的自信缺乏之間存在關(guān)聯(lián)（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質(zhì)性格量表（TcI）對(duì)被試所做的一項(xiàng)研究表明，-141C插入/缺失多態(tài)性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態(tài)性與人格特質(zhì)之間可能并非存在直接強(qiáng)相關(guān)，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對(duì)人格產(chǎn)生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個(gè)由862名個(gè)體組成的樣本中發(fā)現(xiàn)DRD3基因與神經(jīng)質(zhì)和行為抑制存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)該樣本擴(kuò)大到1465人時(shí)這種關(guān)聯(lián)未得到驗(yàn)證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續(xù)性發(fā)展有關(guān)（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發(fā)現(xiàn)DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD）存在關(guān)聯(lián)（Jorm et al.，2001，），有人用極端分?jǐn)?shù)個(gè)體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明這種效應(yīng)只在女性被試身上有所顯現(xiàn)（van Gestel et al.，2002）。

3.3.2 5-羥色胺系統(tǒng)

5-羥色胺作為一種生物胺，對(duì)于人類的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動(dòng)、幸福感等情緒情感具有重要調(diào)控作用。此系統(tǒng)中最經(jīng)常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT），該基因越長(zhǎng)釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。5-HTT基因具有兩種多態(tài)性：5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號(hào)內(nèi)含子中的VNTR多態(tài)性，其中人格研究關(guān)注最多的是5-HTTLPR。

1996年的一項(xiàng)經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長(zhǎng)5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經(jīng)質(zhì)和傷害回避維度上的表現(xiàn)水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個(gè)或兩個(gè)短5-HTTLPR等位基因復(fù)本的個(gè)體在對(duì)恐怖刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的杏仁核神經(jīng)元活動(dòng)（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導(dǎo)致的杏仁核對(duì)情緒刺激的興奮性差異支持了該結(jié)論。不過(guò)，也有一些其他研究并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結(jié)果。例如，使用極端得分個(gè)體做的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現(xiàn)的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復(fù)性的缺乏很大程度上是由于樣本量過(guò)小以及所使用的量表不同而導(dǎo)致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用大五人格量表測(cè)量的神經(jīng)質(zhì)與5-HTTLPR有顯著關(guān)聯(lián)，而運(yùn)用氣質(zhì)性格量表測(cè)量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關(guān)聯(lián)。2008年的另一份元分析也得出了類似結(jié)論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對(duì)4000多名被試進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與神經(jīng)質(zhì)或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識(shí)，沖動(dòng)。易受傷害性）之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Terracciano etal.，2009）。近年來(lái)，有研究者發(fā)現(xiàn)，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長(zhǎng)5-HTLPR等位基因的純合子個(gè)體通常更關(guān)注積極情感畫(huà)面，而選擇性地回避一同呈現(xiàn)的消極情感畫(huà)面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂(lè)觀。使用信息加工眼動(dòng)跟蹤評(píng)估法進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺(jué)上更加偏愛(ài)積極場(chǎng)景而回避消極場(chǎng)景，長(zhǎng)5-HTLPR等位基因的純合子個(gè)體更加無(wú)偏地看待情緒場(chǎng)景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長(zhǎng)等位基因純合子個(gè)體對(duì)環(huán)境中的情緒信息更加敏感。對(duì)于5-HTLPR與人格特質(zhì)之間關(guān)系的這些看似不一致的結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究確證。此外，一項(xiàng)最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態(tài)性對(duì)傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。

除5-HTT基因外，研究者還對(duì)5-羥色胺系統(tǒng)中的另外兩個(gè)人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進(jìn)行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗(yàn)了5-HT2A的1號(hào)外顯子中的一種單核苷酸多態(tài)性與傷害回避維度之間的關(guān)聯(lián)，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對(duì)5-HT2A的5種單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了考察，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們與氣質(zhì)性格量表的任何維度存在關(guān)聯(lián)（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關(guān)系而言，研究者發(fā)現(xiàn)5-HT2C中的一個(gè)點(diǎn)突變與三維人格問(wèn)卷的獎(jiǎng)賞依賴維度和堅(jiān)持性維度存在關(guān)聯(lián)，并且DRD4與5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴存在顯著交互效應(yīng)（Ebstein et al.，1997）。然而，后來(lái)的一項(xiàng)重復(fù)性研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴不存在主效應(yīng)，但DRD4與5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴確實(shí)存在顯著交互效應(yīng)（Kühn et al.，1999）。

3.3.3 去甲腎上腺素系統(tǒng)

在人格的分子遺傳學(xué)研究中，人們對(duì)去甲腎上腺素系統(tǒng)的關(guān)注遠(yuǎn)不及對(duì)多巴胺系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)的關(guān)注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）的一種外顯子限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）與氣質(zhì)性格量表中各維度之間的關(guān)系，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Samochowiec et al.，2001）。不過(guò)，另一項(xiàng)以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的T-182C基因多態(tài)性與氣質(zhì)性格量表的獎(jiǎng)賞依賴維度存在顯著關(guān)聯(lián)（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國(guó)人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態(tài)性與三維人格問(wèn)卷各維度之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A的一種常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性與易怒性、敵對(duì)性和沖動(dòng)性諸測(cè)量值之間的確存在某些關(guān)聯(lián)（comings et al.，2000）。關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)的諸候選基因與人格之間關(guān)系的研究，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

4 總結(jié)與展望

行為遺傳學(xué)通過(guò)數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)兩條取徑對(duì)人格遺傳性問(wèn)題進(jìn)行了不同層次的詳細(xì)探索，取得了較為豐富的研究成果，推進(jìn)了我們對(duì)人格遺傳程度和遺傳機(jī)制的深刻認(rèn)識(shí)，也有利于促進(jìn)人格研究的科學(xué)化。人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向各具優(yōu)勢(shì)和不足。數(shù)量遺傳學(xué)取向借助生態(tài)研究設(shè)計(jì)從宏觀上估計(jì)遺傳變異對(duì)人格差異的解釋程度，資料獲取經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)單、技術(shù)要求低，并且結(jié)果解釋相對(duì)容易，但它無(wú)法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態(tài)性導(dǎo)致了人格差異以及具體作用過(guò)程如何（Parens，2004），對(duì)研究設(shè)計(jì)和被試取樣的依賴性較強(qiáng)，況且面對(duì)遺傳與環(huán)境實(shí)際存在相關(guān)或交互作用的不爭(zhēng)事實(shí)，遺傳率的解釋意義往往遭到質(zhì)疑（Lerner，2011）。分子遺傳學(xué)取向擺脫了數(shù)量遺傳學(xué)取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細(xì)微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機(jī)制，但研究程序繁瑣復(fù)雜，對(duì)新興生物技術(shù)要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測(cè)性，迄今為止尚未產(chǎn)生符合最初預(yù)期的可重復(fù)的實(shí)質(zhì)性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類研究取向還存在諸多共同的問(wèn)題：一是受測(cè)量手段限制，對(duì)被試自陳報(bào)告依賴性高，往往會(huì)造成某些人格特質(zhì)在防衛(wèi)或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設(shè)計(jì)和技術(shù)、被試取樣、人格和基因自身復(fù)雜性以及環(huán)境與基因的交互作用等原因，研究結(jié)果的可重復(fù)性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過(guò)去百余年消極心理學(xué)研究傳統(tǒng)的影響，所研究的對(duì)象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動(dòng)癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對(duì)健康人群積極人格品質(zhì)的遺傳研究；四是研究成果的現(xiàn)實(shí)利用率低，未能把研究所得成果及時(shí)有效地轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)效益。

鑒于人格行為遺傳學(xué)研究所存在的諸多問(wèn)題，未來(lái)研究應(yīng)特別注意以下五個(gè)方面：

（1）強(qiáng)調(diào)兩種研究取向的有機(jī)結(jié)合，在數(shù)量遺傳設(shè)計(jì)中加入對(duì)特定基因型的直接測(cè)量。這兩種研究取向各有優(yōu)缺，可以相互彌補(bǔ)，況且分子遺傳學(xué)的許多工作需用傳統(tǒng)數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計(jì)綜合考慮環(huán)境與遺傳因素來(lái)完成。未來(lái)研究可以在數(shù)量遺傳設(shè)計(jì)中加入對(duì)特定基因型的直接測(cè)量，例如，可以先用數(shù)量遺傳學(xué)方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學(xué)方法從根本上細(xì)微探究影響人格的具體基因及其作用方式。

（2）注重多學(xué)科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學(xué)研究是一項(xiàng)綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學(xué)、心理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)等多門(mén)學(xué)科，因此需要在更廣泛的視野下進(jìn)行多學(xué)科的整合研究。人格的遺傳機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，靠單一研究工具（如自陳問(wèn)卷）或研究范式很難獲得理想結(jié)果，今后應(yīng)在傳統(tǒng)研究范式的基礎(chǔ)上綜合采用腦成像、誘發(fā)電位、前脈沖抑制和計(jì)算機(jī)博弈模型等一些新的研究范式，從多個(gè)角度綜合考察和相互印證人格與基因的關(guān)系，從而彌補(bǔ)由自陳報(bào)告帶來(lái)的弊端，同時(shí)克服可重復(fù)性低的問(wèn)題。

（3）擴(kuò)大對(duì)健康人群積極人格品質(zhì)的研究。未來(lái)人格行為遺傳學(xué)研究不僅要研究病理人群的消極人格品質(zhì)，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質(zhì)，探究它們的遺傳性及分子作用機(jī)制，為積極人格品質(zhì)的培養(yǎng)提供遺傳學(xué)依據(jù)。

篇9

1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀

2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，并于當(dāng)月30日宣布啟動(dòng)該計(jì)劃。我國(guó)政府也啟動(dòng)了相關(guān)的規(guī)劃部署，如：科技部組織成立了國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會(huì)，決定在2030年之前投資600億元人民幣用于此項(xiàng)研究；國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和科技部又組織召開(kāi)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家研討會(huì)，研討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃的實(shí)施原則、目標(biāo)及重點(diǎn)內(nèi)容。目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施和應(yīng)用主要集中在惡性腫瘤領(lǐng)域，且已取得了突破性進(jìn)展，尤其在肺癌、乳腺癌等方面，呈現(xiàn)出良好的發(fā)展勢(shì)頭。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的癌癥研究也有很多阻力，如難以解釋的耐藥性、腫瘤組織的時(shí)空異質(zhì)性、療效評(píng)估體系的不完善以及腫瘤復(fù)發(fā)因素的復(fù)雜性等[4]，在其他領(lǐng)域的應(yīng)用更有待于進(jìn)一步探索。調(diào)查顯示，目前國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念普遍缺乏深刻了解[4]，醫(yī)學(xué)教育中加強(qiáng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的傳播成為時(shí)代提出的新要求?；诂F(xiàn)行醫(yī)學(xué)本科及研究生教學(xué)體系中尚未涉及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的專門(mén)課程，理論教學(xué)中，授課老師應(yīng)結(jié)合本專業(yè)課程，積極傳播精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念；臨床實(shí)踐教學(xué)中，適時(shí)實(shí)施個(gè)體化診療方案，促進(jìn)精準(zhǔn)診療技術(shù)的推廣和應(yīng)用。

2醫(yī)學(xué)教育措施

2.1改革教育格局，優(yōu)化教育體系

在傳統(tǒng)醫(yī)療體系中，對(duì)疾病的診療過(guò)程主要依靠臨床癥狀、體格檢查、影像學(xué)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查等內(nèi)容，由此導(dǎo)致我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)體系側(cè)重于解剖、生理、生化、病理及藥理等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科及兒科等臨床醫(yī)學(xué)的培養(yǎng)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)本質(zhì)是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床大數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的診斷與治療，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療體系在傳統(tǒng)醫(yī)療的基礎(chǔ)上還涉及如何采用測(cè)序、熒光定量PCR、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)分析疾病發(fā)生的分子生物學(xué)本質(zhì)；如何根據(jù)疾病的分子分型針對(duì)性地選擇靶向藥物；如何利用多維數(shù)據(jù)去揭示疾病的病理生理狀態(tài)。顯然，傳統(tǒng)的教育體系已不適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展需求。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系下，醫(yī)學(xué)生培養(yǎng)內(nèi)容除了涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)化學(xué)、生物學(xué)、遺傳學(xué)、信息學(xué)、分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)等交叉領(lǐng)域的培養(yǎng)，建立適合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)的教育體系。

2.2加強(qiáng)學(xué)科交叉，培養(yǎng)團(tuán)隊(duì)精神

目前占主導(dǎo)地位的醫(yī)學(xué)模式是循證醫(yī)學(xué)，循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依然是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)，而且其對(duì)科學(xué)證據(jù)的要求更全面、更深入，因此，可以說(shuō)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是循證醫(yī)學(xué)的升華。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)關(guān)注的不再是疾病本身，而是患者本人，其核心理念是“個(gè)體化”，即通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行全面、深入的分析和綜合判斷，盡可能認(rèn)識(shí)和把握疾病的分子生物學(xué)本質(zhì)，定制出針對(duì)患者個(gè)體的一套診療方案[5]?；诩膊〉膹?fù)雜性和各個(gè)學(xué)科的專業(yè)局限性，單獨(dú)一個(gè)學(xué)科很難全面、深入地認(rèn)識(shí)和把握疾病復(fù)雜的病理現(xiàn)象，這就要求不同學(xué)科之間加強(qiáng)合作，建立多學(xué)科聯(lián)合診療模式。未來(lái)醫(yī)學(xué)將更加重視“環(huán)境—社會(huì)—心理—工程—生物”醫(yī)學(xué)模式，因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的突破性進(jìn)展不單單依靠醫(yī)學(xué)內(nèi)部多學(xué)科的交叉，亦有賴于醫(yī)學(xué)與生物學(xué)、工學(xué)等學(xué)科的結(jié)合。基于這種背景下，我們的醫(yī)學(xué)教育必須讓每位醫(yī)學(xué)生、醫(yī)務(wù)人員認(rèn)識(shí)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)多學(xué)科交融的新興醫(yī)學(xué)發(fā)展領(lǐng)域，提倡團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)精神，培養(yǎng)與其他學(xué)科的合作意識(shí)，這樣才能有效打破技術(shù)壁壘，融合多元數(shù)據(jù)，達(dá)到資源共享的目的。

2.3加強(qiáng)科研意識(shí)和創(chuàng)新思維培養(yǎng)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究?jī)?nèi)容主要有：①疾病防控體系研發(fā)：積極開(kāi)發(fā)前瞻性的、探索性的疾病預(yù)防體系，建立個(gè)體化疾病預(yù)防模式，以期達(dá)到治病于未病、防病于未然的目標(biāo)。②分子診斷體系的完善：分子診斷是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石，其研究?jī)?nèi)容涉及基因組、表觀遺傳組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等多個(gè)層面，研究目標(biāo)旨在發(fā)現(xiàn)在臨床診療過(guò)程能發(fā)揮指導(dǎo)和參考作用的生物標(biāo)志物，如：一些與疾病關(guān)聯(lián)性、特異性強(qiáng)的標(biāo)志物，可以用于疾病的篩查、早期診斷及復(fù)發(fā)監(jiān)控；一些與藥物療效密相關(guān)的標(biāo)志物，可以作為指導(dǎo)個(gè)體化用藥的參考和依據(jù)；一些反映疾病預(yù)后的標(biāo)志物，可用于疾病預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)。③分子影像學(xué)技術(shù)研究：包括研發(fā)分子標(biāo)志物為指導(dǎo)的MRI、CT、超聲等多模態(tài)圖像融合技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)的精準(zhǔn)診斷。④臨床精準(zhǔn)醫(yī)療研究：精準(zhǔn)醫(yī)療的核心即治療方案的“個(gè)體化”，以患者分子診斷結(jié)果、個(gè)人全面信息、影像學(xué)以及大數(shù)據(jù)的分析結(jié)果為依據(jù)，選擇個(gè)體化的治療方案，通過(guò)開(kāi)展回顧性及前瞻性的臨床研究，全面評(píng)估精準(zhǔn)治療方案的療效、優(yōu)勢(shì)和不足，作為開(kāi)展精準(zhǔn)治療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[6]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)人類基因組測(cè)序技術(shù)的革新，生物信息學(xué)及大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的進(jìn)步；亦有賴于生物芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、代謝組學(xué)技術(shù)、分子影像、微創(chuàng)等生物醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展。因此，對(duì)我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新提出了更高的要求。因此，醫(yī)學(xué)教育中除了讓廣大醫(yī)學(xué)生及醫(yī)務(wù)工作者意識(shí)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的戰(zhàn)略地位外，更要讓他們充分意識(shí)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前正處于發(fā)展階段，整個(gè)精準(zhǔn)診療體系的各個(gè)環(huán)節(jié)尚有待于進(jìn)一步發(fā)展和完善，充分調(diào)動(dòng)廣大醫(yī)學(xué)生及臨床醫(yī)務(wù)工作者的創(chuàng)新意識(shí)和研究熱情，積極營(yíng)造濃厚的科研氛圍。同時(shí)各大醫(yī)學(xué)院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)出臺(tái)相關(guān)支持政策，并加大精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究平臺(tái)建設(shè)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供可靠的支撐。

3結(jié)語(yǔ)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將改變?nèi)藗儗?duì)疾病的認(rèn)知水平，并使疾病的分類、診斷、治療及后續(xù)健康管理等各個(gè)環(huán)節(jié)的指南和規(guī)范發(fā)生革命性的變化，這對(duì)我國(guó)醫(yī)學(xué)人才的培養(yǎng)和梯隊(duì)建設(shè)，科研環(huán)境的支撐都提出了新要求。醫(yī)學(xué)教育應(yīng)順應(yīng)時(shí)代的發(fā)展需求，加強(qiáng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念傳輸，優(yōu)化醫(yī)學(xué)教育體系，加強(qiáng)學(xué)科交叉培養(yǎng)，灌輸團(tuán)隊(duì)精神，激發(fā)科研和創(chuàng)新意識(shí)，深化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)人才的培育，以期促進(jìn)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的健康發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

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篇10

關(guān)鍵詞：小規(guī)模在線課程；線上線下；混合式教學(xué)；遺傳學(xué)

隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的飛速發(fā)展，教學(xué)形式也在發(fā)生變化。2011年，斯坦福大學(xué)的兩位教授SebastienThrun和Pe‐terNorvig開(kāi)設(shè)了“人工智能導(dǎo)論”在線課程，全球有16萬(wàn)名學(xué)生參與學(xué)習(xí)，掀起了在線學(xué)習(xí)浪潮[1]。在傳統(tǒng)教學(xué)中，教師根據(jù)學(xué)生的先修課程分析學(xué)情，制訂一個(gè)適合大多數(shù)學(xué)生的教學(xué)計(jì)劃。而在在線課程中，教師通過(guò)在線平臺(tái)分析每一個(gè)學(xué)生的學(xué)習(xí)情況，有針對(duì)性地實(shí)施教學(xué)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化教學(xué)，這樣更能適應(yīng)時(shí)展的需求。在線課程的形式包括大規(guī)模在線課程與小規(guī)模在線課程。

1大規(guī)模在線課程

MOOC，即大規(guī)模在線課程。2013年以來(lái)，中國(guó)各大高校先后建立了學(xué)堂在線、中國(guó)大學(xué)MOOC、優(yōu)課聯(lián)盟、人衛(wèi)慕課等平臺(tái)，提供免費(fèi)的優(yōu)質(zhì)共享資源，開(kāi)啟了全民在線學(xué)習(xí)的新時(shí)代[2]。與傳統(tǒng)教學(xué)模式相比，MOOC擁有以下優(yōu)勢(shì)：①M(fèi)OOC是免費(fèi)資源，所有對(duì)課程感興趣的學(xué)生注冊(cè)后均可學(xué)習(xí)；②知識(shí)碎片化，MOOC將復(fù)雜的理論知識(shí)分解為多個(gè)10分鐘左右的短視頻，學(xué)生不懂的地方可以反復(fù)回放；③設(shè)置了在線測(cè)試、答疑和討論環(huán)節(jié)，豐富了課堂形式，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高了學(xué)生自主學(xué)習(xí)的意識(shí)。然而，MOOC也存在明顯的不足，首要問(wèn)題是師生缺乏面對(duì)面交流，學(xué)生之間也缺乏分組討論和協(xié)作。其次是課程通過(guò)率低，學(xué)生拖延癥比較明顯，中途放棄學(xué)習(xí)的學(xué)生比較多。另外，學(xué)生通過(guò)MOOC學(xué)習(xí)獲取的學(xué)分很難得到工作單位的認(rèn)同，接受在線教育的學(xué)生就業(yè)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于接受傳統(tǒng)授課模式的學(xué)生[3]。

2小規(guī)模在線課程

2013年，加州大學(xué)伯克利分校的ArmandoFox教授推出了小規(guī)模在線課程，即SPOC（SmallPrivateOnlineCourse）?！皊mall”指規(guī)模小，通常面向高校某門(mén)課程的學(xué)生開(kāi)放，學(xué)生人數(shù)為幾十到幾百人；“private”指準(zhǔn)入條件限制，只有該門(mén)課程學(xué)生才能學(xué)習(xí)。該課程要求在線學(xué)習(xí)者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成相應(yīng)的視頻學(xué)習(xí)、在線討論、在線測(cè)試，合格后獲得證書(shū)，一般情況下不允許學(xué)生中途放棄課程[4]。根據(jù)清華大學(xué)和加州大學(xué)伯克利分校的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，SPOC具有以下優(yōu)勢(shì)：①針對(duì)性更強(qiáng)，更適合大學(xué)課程的專業(yè)教學(xué)；②依托在線教學(xué)平臺(tái)，通過(guò)自動(dòng)評(píng)分系統(tǒng)給予學(xué)生快速反饋；③允許多次提交作業(yè)，促進(jìn)學(xué)生多次反復(fù)練習(xí)，強(qiáng)化知識(shí)。從結(jié)果看來(lái)，SPOC教學(xué)模式可以引導(dǎo)學(xué)生深入討論，培養(yǎng)學(xué)生解決問(wèn)題、表達(dá)觀點(diǎn)的能力[5]。

3SPOC混合教學(xué)的課程安排

教師需要對(duì)教學(xué)內(nèi)容和學(xué)生學(xué)情進(jìn)行分析，將知識(shí)點(diǎn)簡(jiǎn)單易學(xué)、視頻資源豐富的章節(jié)作為線上教學(xué)內(nèi)容，而知識(shí)點(diǎn)生僻的章節(jié)則以線下教學(xué)為主。課程的設(shè)計(jì)包括線上課程、線下課程和課程考核體系這三個(gè)部分[6]。下面以“遺傳學(xué)”教學(xué)為例展示課程設(shè)計(jì)：

3.1線上課程設(shè)計(jì)

對(duì)于學(xué)生比較熟悉的知識(shí)點(diǎn)，比如減數(shù)分裂、數(shù)量性狀遺傳、線粒體遺傳、孟德?tīng)柖珊瓦B鎖交換等，采用線上教學(xué)以激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。將章節(jié)的重點(diǎn)分解成10分鐘左右的小視頻上傳到網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)。學(xué)生學(xué)完線上課程后，再進(jìn)行線下討論或者習(xí)題測(cè)試，以鞏固和完善知識(shí)。此外，線上課程需要建立實(shí)時(shí)互動(dòng)的答疑和討論平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)可以是超星、QQ或者微信。教師通常需要預(yù)先建立一個(gè)班級(jí)群，學(xué)生在群里可以公開(kāi)提問(wèn)，也可以單獨(dú)向教師提問(wèn)。在開(kāi)課之前，教師要上傳教學(xué)大綱、教學(xué)計(jì)劃和課程視頻資源到網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)平臺(tái)。課程視頻資源有三種來(lái)源，分別是引入精品課程、融合精品課程和自建錄播課程[6]。錄播課程是首選，因?yàn)檫@種形式更符合學(xué)情。同時(shí)，教師可以選擇部分精品課程作為課程的拓展和補(bǔ)充。

3.2線下課程設(shè)計(jì)

目前，在線課程開(kāi)展不成功的原因之一是理論教學(xué)比較枯燥，課程太難容易使學(xué)生產(chǎn)生厭學(xué)情緒，這部分章節(jié)的教學(xué)宜采用線下模式[7]。以“表觀遺傳”這一章節(jié)為例，其中包含了印記基因、基因組印記、甲基化、乙?；?、組蛋白的構(gòu)象變化等基本知識(shí)點(diǎn)。根據(jù)往年的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，學(xué)生對(duì)這部分知識(shí)基本處于空白狀態(tài)。因此，采用線下講授為主、線上預(yù)習(xí)和測(cè)試為輔的模式更為適宜。線下課程設(shè)計(jì)主要包括重難點(diǎn)講解、課堂展示和分組討論。

3.3課程考核體系設(shè)計(jì)

課程考核是混合教學(xué)模式的重要環(huán)節(jié)，分為線上考核和線下考核。線上考核包括線上課程學(xué)習(xí)、章節(jié)測(cè)試、課堂討論等部分；線下考核主要包括考勤、實(shí)驗(yàn)報(bào)告、測(cè)試、作業(yè)和期末考試。教師可以設(shè)置每一部分成績(jī)的權(quán)重，通常情況下，線上學(xué)習(xí)成績(jī)占總成績(jī)的比重在40%～50%[8]。

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